Морфин - Morphine

Морфин
Морфин - Morphine.svg
Xtal-3D-balls.png-дан морфин
Клиникалық мәліметтер
Айтылым/ˈмрfменn/
Сауда-саттық атауларыСтейткс, М.С.Контин, Ораморф, Севредол және басқалары[1]
AHFS /Drugs.comМонография
Жүктілік
санат
  • AU: C[2]
  • АҚШ: N (жіктелмеген)[2]
Тәуелділік
жауапкершілік
Жоғары
Нашақорлық
жауапкершілік
Жоғары[3]
Маршруттары
әкімшілік
Ингаляция (темекі шегу ), инфляция (қорылдау), ауызбен (PO), тік ішек, теріасты (SC), бұлшықет ішіне (IM), ішілік (IV), эпидуральды, және интратекальды (IT)
Есірткі сыныбыопиоидты
ATC коды
Құқықтық мәртебе
Құқықтық мәртебе
Фармакокинетикалық деректер
Биожетімділігі20-40% (ауыз арқылы), 36-71% (тік ішек арқылы),[4] 100% (IV / IM)
Ақуыздармен байланысуы30–40%
МетаболизмБауыр 90%
Әрекеттің басталуы5 минут (IV), 15 минут (IM),[5] 20 минут (PO)[6]
Жою Жартылай ыдырау мерзімі2-3 сағат
Әрекеттің ұзақтығы3-7 сағат[7][8]
ШығаруБүйрек 90%, билиарлы 10%
Идентификаторлар
CAS нөмірі
  • 57-27-2 тексеруY
    64-31-3 (бейтарап сульфат),
    52-26-6 (гидрохлорид)
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
Чеби
ЧЕМБЛ
PDB лиганд
CompTox бақылау тақтасы (EPA)
ECHA ақпарат картасы100.000.291 Мұны Wikidata-да өңдеңіз
Химиялық және физикалық мәліметтер
ФормулаC17H19NO3
Молярлық масса285.343 г · моль−1
3D моделі (JSmol )
Суда ерігіштікHCl және күкірт: 60 мг / мл (20 ° C)
  (тексеру)

Морфин Бұл ауырсынуды емдеуге арналған дәрі туралы апиын табиғи түрде бірқатар өсімдіктер мен жануарларда, соның ішінде адамдарда кездесетін отбасы.[7][9] Ол тікелей әрекет етеді орталық жүйке жүйесі (CNS) ауырсыну сезімін төмендету үшін.[7] Оны екеуіне де алуға болады өткір ауырсыну және созылмалы ауырсыну және жиі ауырсыну кезінде қолданылады миокард инфарктісі және кезінде еңбек.[7] Морфинді ауыз арқылы, арқылы басқаруға болады бұлшықетке инъекция, арқылы тері астына инъекция, ішілік, ғарышқа инъекция айналасында жұлын, немесе тік ішек.[7] Оның максималды әсеріне көктамыр ішіне енгізгенде 20 минуттан кейін және ауыз арқылы енгізгенде 60 минуттан соң жетеді, ал әсер ету ұзақтығы 3-7 сағатты құрайды.[7][8] Морфиннің ұзақ әсер ететін құрамдары да бар.[7]

Ықтимал маңызды жанама әсерлері морфинге тыныс алу күшінің төмендеуі және төмен қан қысымы.[7] Морфин тәуелділік және бейім теріс пайдалану.[7] Егер ұзақ уақыт қолданғаннан кейін доза азаятын болса, опиоидты алып тастау симптомдар пайда болуы мүмкін.[7] Морфиннің жалпы жанама әсерлеріне ұйқышылдық, құсу және іш қату жатады.[7] Морфинді қолдану кезінде сақ болуға кеңес беріледі жүктілік немесе емізу, себебі бұл баланың денсаулығына әсер етуі мүмкін.[7][2]

Морфинді 1803 - 1805 жылдар аралығында алғаш рет неміс фармацевті бөліп алған Фридрих Сертюрнер.[10] Әдетте бұл анның алғашқы оқшаулануы деп саналады белсенді ингредиент өсімдіктен.[11] Мерк оны 1827 жылы коммерциялық түрде сата бастады.[10] Морфин неғұрлым кеңінен қолданылған гиподермиялық шприц 1853–1855 жж.[10][12] Сертюрнер бастапқыда заттың атын атады морфий, армандардың грек құдайынан кейін, Морфей, өйткені ол ұйқыны тудырады.[12][13]

Морфиннің бастапқы көзі - изоляция көкнәр сабаны туралы апиын көкнәрі.[14] 2013 жылы шамамен 523 тонна морфин өндірілді.[15] Шамамен 45 тонна ауыру үшін тікелей жұмсалды, бұл соңғы жиырма жыл ішінде төрт есеге өсті.[15] Осы мақсатта көбінесе дамыған әлем.[15] Морфиннің шамамен 70 пайызы басқаларын жасауға қолданылады опиоидтар сияқты гидроморфон, оксиморфон, және героин.[15][16][17] Бұл II кесте ішінде АҚШ,[16] А класы ішінде Біріккен Корольдігі,[18] және I кесте жылы Канада.[19] Бұл сонымен қатар Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының маңызды дәрі-дәрмектер тізімі.[20] Морфин көпшіліктің астында сатылады сауда атаулары.[1] 2017 жылы бұл АҚШ-та ең көп тағайындалған, төрт миллионнан астам рецепті бар 155-ші дәрі болды.[21][22]

Медициналық қолдану

Ауырсыну

Морфин бірінші кезекте жедел және созылмалы ауыр түрлерін емдеу үшін қолданылады ауырсыну. Оның анальгезиясының ұзақтығы шамамен үш-жеті сағат құрайды.[7][8] Жүрек айнуы мен іш қатудың жанама әсері сирек емдеуді тоқтатуға жеткілікті дәрежеде ауыр болады.

Бұл аурудың салдарынан қолданылады миокард инфарктісі және босану кезінде.[23] Алайда, морфин жағдайында өлімнің артуы мүмкін деген алаңдаушылық бар ST көтерілмеген миокард инфарктісі.[24] Морфин дәстүрлі түрде емдеуде де қолданылады жедел өкпе ісінуі.[23] 2006 жылғы шолу бұл практиканы дәлелдейтін аз дәлел тапты.[25] 2016 жылғы Cochrane шолуы морфин қатерлі ісік ауруын жеңілдетуге тиімді деген қорытындыға келді.[26]

Тыныс жетіспеушілігі

Морфин симптомын төмендетуге пайдалы ентігу екеуіне де байланысты қатерлі ісік және қатерлі ісік емес себептері.[27][28] Демалу жағдайында немесе дамыған қатерлі ісік немесе жүрек-тыныс алу жүйесінің соңғы сатысы сияқты жағдайлардан аз күш түскен кезде жүйелі, аз дозада тұрақты босатылатын морфин тыныс алуды қауіпсіз түрде айтарлықтай азайтады, оның пайдасы уақыт өте келе сақталады.[29][30]

Опиоидты қолданудың бұзылуы

Морфин баяу шығарылатын құрам ретінде де қол жетімді опиатты алмастыру терапиясы Австрияда, Германияда, Болгарияда, Словенияда және Канадада метадонға да шыдай алмайтын нашақорларға арналған (OST) бупренорфин.[31]

Қарсы көрсеткіштер

Салыстырмалы қарсы көрсеткіштер морфинге мыналар жатады:

Жағымсыз әсерлер

Опиоидтардың жағымсыз әсерлері
Жалпы және қысқа мерзімді
Басқа
Венада гистаминнің бөлінуінен туындаған көктамырішілік морфинге жергілікті реакция

Іш қату

Ұнайды лоперамид және басқа опиоидтар, морфин әсер етеді миентериалды плексус ішек жолында, ішектің қозғалғыштығын төмендетеді, іш қатуды тудырады. Морфиннің асқазан-ішек жолдарындағы әсері бірінші кезекте жүзеге асырылады μ-опиоидты рецепторлар ішекте. Асқазанның босатылуын тежеу ​​және қозғағышты азайту арқылы перистальтика ішектің, морфин ішектің транзиттік жылдамдығын төмендетеді. Ішек секрециясының төмендеуі және ішек сұйықтығының сіңуі жоғарылауы іш қату әсеріне де ықпал етеді. Опиоидтар ішекке ингибирленгеннен кейін жанама түрде тоникалық ішек спазмы арқылы әсер етуі мүмкін азот оксиді ұрпақ.[34] Бұл әсер жануарларда азот оксидінің ізашары болған кезде, L-аргинин, ішектің моторикасындағы морфинмен туындаған өзгертілген өзгерістер.[35]

Гормондардың теңгерімсіздігі

Клиникалық зерттеулер морфинді басқа опиоидтар сияқты жиі тудырады деген қорытынды жасайды гипогонадизм және гормондардың теңгерімсіздігі екі жыныстың созылмалы қолданушыларында. Бұл жанама әсер дозаға тәуелді және терапиялық және рекреациялық қолданушыларда кездеседі. Морфин деңгейлерін басу арқылы әйелдердің етеккіріне кедергі келтіруі мүмкін лютеиндеуші гормон. Көптеген зерттеулер созылмалы опиоидты қолданушылардың көпшілігінде (мүмкін 90%) опиоидты индуцирленген гипогонадизм бар деп болжайды. Бұл әсер ықтималдығы жоғарылауы мүмкін остеопороз және сүйек сынуы созылмалы морфинді қолданушыларда байқалады. Зерттеулер нәтиженің уақытша екенін көрсетеді. 2013 жылғы жағдай бойынша, эндокриндік жүйеге морфинді аз дозада немесе жедел қолданудың әсері түсініксіз.[36][37]

Адамның жұмысына әсері

Көптеген шолулар қорытындысында опиоидтар сенсорлық, моторлық немесе зейіндік қабілеттер тестілерінде адамның жұмыс қабілеттілігінің минималды бұзылуын тудырады деген қорытындыға келеді. Алайда, соңғы зерттеулер морфиннің әсерінен болатын кейбір бұзылуларды көрсете алды, бұл таңқаларлық емес, өйткені морфин орталық жүйке жүйесі депрессант. Морфин жыпылықтайтын жиіліктегі жұмысының бұзылуына әкелді (жалпы ОЖЖ қозуының өлшемі) және жұмыс қабілеттілігінің төмендеуіне әкелді Маддокс қанаты тест (көздің көру осьтерінің ауытқуының өлшемі). Морфиннің қозғалтқыш қабілеттеріне әсерін аз зерттеген; морфиннің жоғары дозасы саусақты түртуге және төмен тұрақты деңгейін ұстап тұру қабілетіне әсер етуі мүмкін изометриялық күш (яғни мотордың ұсақ бақылауы бұзылған),[38] дегенмен, ешқандай зерттеулер морфин мен жалпы моторлық қабілеттер арасындағы корреляцияны көрсетпеген.

Жөнінде когнитивті бір зерттеу морфиннің кері әсер етуі мүмкін екенін көрсетті антероград және ретроградтық жады,[39] бірақ бұл әсерлер минималды және өтпелі. Тұтастай алғанда, төзімсіз субъектілердегі опиоидтардың жедел дозалары кейбір сенсорлық және моторлық қабілеттерге, мүмкін, сонымен қатар аз әсер етеді назар және таным. Морфиннің әсері опиоидты созылмалы қолданушыларға қарағанда опиоидты-аңғалдық субъектілерінде айқынырақ болуы ықтимал.

Созылмалы опиоидты қолданушыларда, мысалы, созылмалы опиоидты анальгетикалық терапияда (COAT) ауыр емдеу үшін, созылмалы ауырсыну, мінез-құлықты тестілеу көп жағдайда қабылдау, тану, үйлестіру және мінез-құлықта қалыпты жұмыс істейтіндігін көрсетті. 2000 зерттеу[40] COAT пациенттерін автокөлік құралын қауіпсіз басқара алатынын анықтау үшін талдады. Осы зерттеудің нәтижелері опиоидты тұрақты қолдану жүргізу қабілетіне әсер етпейді (физикалық, когнитивті және қабылдау дағдыларын қамтиды). COAT пациенттері табысты орындау үшін жауап беру жылдамдығын қажет ететін тапсырмаларды тез аяқтады (мысалы, Рей кешенді суреті Тест), бірақ бақылауға қарағанда көп қателіктер жіберді. COAT пациенттері көрнекі-кеңістіктік қабылдау мен ұйымдастырудың тапшылығын байқамады (көрсетілгендей WAIS-R Block Design Test), бірақ жедел және қысқа мерзімді визуалды жадтың нашарлауын көрсетті (Rey кешеніндегі суреттегідей - еске түсіріңіз). Бұл пациенттерде жоғары деңгейлі когнитивті қабілеттердің бұзылуы байқалмады (яғни жоспарлау). COAT пациенттері нұсқауларды орындауда қиындықтарға тап болды және импульсивті мінез-құлыққа бейімділік танытты, бірақ бұл статистикалық маңыздылыққа жете алмады. Бұл зерттеуде COAT пациенттерінде доменге тән жетіспеушіліктер жоқ екенін анықтайтындығын ескеру маңызды, бұл созылмалы опиоидты қолдану аз әсер етеді деген ұғымды қолдайды психомоторлы, когнитивті, немесе жүйке-психологиялық жұмыс істейді.

Арматураның бұзылуы

Нашақорлық

Морфинге дейін арқылы Сантьяго Русиньол.

Морфин өте жоғары тәуелділік зат. Физиологиялық және субъективті әсерлерін салыстыратын бақыланатын зерттеулерде героин және морфин бұрын опиаттарға тәуелді адамдарда, зерттелушілер бір есірткіге екіншісіне қарағанда артықшылық бермейді. Эквипотентті, енгізілген дозада салыстырмалы іс-қимыл курстары болды, олардың зерттеушілердің эйфория, амбиция, нервоздық, релаксация, ұйқышылдық немесе ұйқылық сезімдері бойынша айырмашылықтары жоқ.[41] Сол зерттеушілердің қысқа мерзімді тәуелділікті зерттеуі толеранттылықтың героинге де, морфинге де ұқсас дамығанын көрсетті. Опиоидтермен салыстырғанда гидроморфон, фентанил, оксикодон, және петидин /меперидин, бұрынғы нашақорлар героин мен морфинге қатты басымдылық танытып, героин мен морфиннің теріс пайдалану мен тәуелділікке әсіресе сезімтал екенін көрсетті. Морфин мен героин басқа опиоидтармен салыстырғанда эйфорияны және басқа жағымды субъективті әсерлерді тудыруы мүмкін.[41] Бұрынғы есірткіге тәуелділердің басқа опиоидтардан героин мен морфинді таңдауы да героин (морфин диацетаты, диаморфин немесе диацетил морфин деп аталады) морфин мен морфиннің күрделі эфирі болғандықтан болуы мүмкін. есірткі, мәні бойынша олар бірдей есірткі in vivo. Героин морфинге айналады опиоидты рецепторлар морфин субъективті әсерлерді тудыратын ми мен жұлында, бұл тәуелді адамдар іздейді.[42]

Толеранттылық

Толеранттылықтың, оның ішінде опиоидты рецептордың қалай дамитыны туралы бірнеше гипотезалар келтірілген фосфорлану (бұл рецепторлардың конформациясын өзгертеді), рецепторларды функционалды ажырату G-ақуыздар (рецепторлардың десенсибилизациясына әкеледі),[43] μ-опиоидты рецепторлардың интериоризациясы немесе рецепторлардың төмен реттелуі (морфиннің әрекет етуі үшін қол жетімді рецепторлар санын азайту) және лагері жол (опиоидты әсерлерге қарсы реттеу механизмі) (Осы процестерді қарау үшін Кох және Холлтты қараңыз).[44]) CCK опиоидтық төзімділікке жауап беретін кейбір қарсы реттегіш жолдармен делдалдық етуі мүмкін. CCK-антагонистік препараттар, атап айтқанда проглумид, морфинге төзімділіктің дамуын бәсеңдететіні көрсетілген.

Тәуелділік және шығу

Морфинмен дозаны тоқтату опиоидты жоюдың прототиптік синдромын тудырады, ол, қарағанда, барбитураттар, бензодиазепиндер, алкоголь, немесе седативті-гипнотиктер, әйтпесе сау адамдарда өлімге әкелмейді.

Морфинді жедел алып тастау кез-келген басқа опиоидпен бірге бірқатар кезеңдерден өтеді. Басқа опиоидтар әрқайсысының қарқындылығы мен ұзындығымен ерекшеленеді, ал әлсіз опиоидтар мен аралас агонист-антагонистерде ең жоғары деңгейге жетпейтін жедел тоқтату синдромдары болуы мүмкін. Әдетте келтірілгендей[кім? ], олар:

  • I кезең, Соңғы дозадан кейін 6 сағаттан 14 сағатқа дейін: есірткіге деген құмарлық, мазасыздық, ашуланшақтық, тершеңдік және жеңілден орташаға дейін дисфория
  • II кезең, Соңғы дозадан кейін 14 сағаттан 18 сағатқа дейін: есіну, қатты терлеу, жеңіл депрессия, лакримация, жылау, бас ауруы, мұрыннан су ағу, дисфория, сонымен қатар жоғарыда көрсетілген белгілердің күшеюі, «иен ұйқысы» (оянған транс тәрізді күй)
  • III кезең, Соңғы дозадан кейін 16 сағаттан 24 сағатқа дейін: Ринорея (мұрыннан су ағу) және жоғарыда көрсетілгендердің ұлғаюы, кеңейтілген оқушылар, пилоэрекция (қаздың төмпешіктері - «суық күркетауық» деген тіркестің шыққан жері, бірақ іс жүзінде бұл фраза есірткіден тыс жерде пайда болған)[45] бұлшықет тітіркенуі, ыстық сезімдер, суық жыпылықтау, сүйектер мен бұлшықеттердің ауыруы, тәбеттің төмендеуі және ішектің қысылуының басталуы
  • IV кезең, Соңғы дозадан кейін 24 сағаттан 36 сағатқа дейін: Жоғарыда айтылғандардың барлығының жоғарылауы, соның ішінде қатты құрысулар және аяқтың еріксіз қимылдары («әдеттен бас тарту» деп те аталады) тыныш аяқ синдромы ), сұйық нәжіс, ұйқысыздық, қан қысымының көтерілуі, дене температурасының орташа көтерілуі, тыныс алу жиілігі мен тыныс алу көлемінің жоғарылауы, тахикардия (пульстің көтерілуі), мазасыздық, жүрек айну
  • V кезең, Соңғы дозадан кейін 36 сағаттан 72 сағатқа дейін: жоғарыда айтылғандардың жоғарылауы, ұрықтың орналасуы, құсу, бос және жиі сұйық диарея, бұл кейде тамақтың ауыздан жүйеге өту уақытын тездетуі мүмкін, салмақ жоғалту 2 кг-дан 5-ке дейін 24 сағ. кг өсті ақ жасушалар саны және басқа қан өзгерістері
  • VI кезең, жоғарыда айтылғандар аяқталғаннан кейін: Тәбетті қалпына келтіру және ішектің қалыпты жұмысы, постакуталық және созылмалы симптомдарға көшудің басталуы, олар негізінен психологиялық болып табылады, сонымен қатар ауырсынуға, гипертонияға сезімталдықтың жоғарылауы да мүмкін. колит немесе моторикамен байланысты басқа асқазан-ішек жолдарының аурулары және салмақты бақылаудың кез-келген бағытында проблемалар

Шығарудың дамыған кезеңдерінде кейбір науқастарда панкреатиттің ультрадыбыстық дәлелдемелері көрсетілген және ұйқы безінің спазмымен байланысты болуы мүмкін Одди сфинктері.[46]

Морфиндік тәуелділікпен байланысты тоқтату белгілері, әдетте, келесі тағайындалған дозадан біраз уақыт бұрын, кейде соңғы қабылдаудан бірнеше сағат ішінде (әдетте 6 сағаттан 12 сағатқа дейін) басталады. Ерте белгілерге көздің сулануы, ұйқысыздық, диарея, мұрыннан су ағу, есіну, дисфория, терлеу, кейбір жағдайларда есірткіге деген қатты құмарлық. Күшті бас ауруы, мазасыздық, ашуланшақтық, тәбеттің төмендеуі, дененің ауыруы, іштің қатты ауыруы, жүрек айну мен құсу, қалтырау, тіпті одан да күшті және қарқынды есірткіге деген құштарлық синдромның өсуіне қарай пайда болады. Ауыр депрессия және құсу өте жиі кездеседі. Жедел тоқтату кезеңінде систолалық және диастолалық қан қысымы көбінесе преморфин деңгейінен тыс жоғарылайды, ал жүрек соғысы жоғарылайды,[47] инфаркт, қан ұюы немесе инсульт тудыруы мүмкін.

Қаздың төмпешігімен қалтырау немесе салқын жарқыл («»салқын күркетауық «) кезек-кезек қызару (ыстық жыпылықтау), аяқтың қимылдарын тепкілеу (» әдетті қағу «)[42]) және артық терлеу де тән белгілер болып табылады.[48] Арқа мен аяқтың сүйектері мен бұлшықеттерінде қатты ауырсыну пайда болады, бұлшықет спазмы сияқты. Осы процестің кез келген сәтінде есірткіден бас тарту белгілерін күрт өзгертетін қолайлы есірткі қолданылуы мүмкін. Бас тарту симптомдары соңғы дозадан кейін 48 сағаттан 96 сағатқа дейін шарықтап, шамамен 8 - 12 күннен кейін басылады. Денсаулығы нашар тәуелді пайдаланушылардың кенеттен шығуы өте сирек өлімге әкеледі. Морфинді алып тастау алкоголь, барбитурат немесе бензодиазепинді шығарудан гөрі қауіпті болып саналады.[49][50]

Морфинмен байланысты психологиялық тәуелділік тәуелділік күрделі және ұзаққа созылған. Морфинге деген физикалық қажеттілік өткеннен кейін ұзақ уақыттан кейін тәуелді адам морфинді (немесе басқа да есірткілерді) қолдану туралы ойлана бастайды және морфиннің әсеріне ұшырамай, күнделікті әрекеттерді жеңе біледі. Морфиннен психологиялық тоқтату, әдетте, өте ұзақ және ауыр процесс. Нашақорлар жиі қатты депрессияға, мазасыздыққа, ұйқысыздыққа, көңіл-күйдің өзгеруіне, амнезияға (ұмытшақтыққа), өзін төмен бағалауға, абыржушылыққа, паранойяға және басқа психологиялық бұзылуларға ұшырайды. Араласусыз синдром өз ағымын бастайды және айқын физикалық белгілердің көпшілігі психологиялық тәуелділікті қоса алғанда 7-ден 10 күнге дейін жоғалады. Морфинді алып тастағаннан кейін рецидивтің жоғары ықтималдығы физикалық орта да, теріс пайдалануға ықпал еткен мінез-құлық мотиваторлары да өзгермеген кезде болады. Морфиннің тәуелділігі мен күшейтетін сипаттамалары оның рецидивті жылдамдығы болып табылады. Морфинді (және героинді) теріс пайдаланушылар барлық есірткіні тұтынушылар арасында рецидивтің ең жоғары деңгейіне ие, бұл кейбір медициналық сарапшылардың бағалауы бойынша 98% құрайды.[51]

Уыттылық

Морфиннің қасиеттері
Молярлық масса[52]285,338 г / моль
ҚышқылдықҚа)[52]
1-қадам: 8.2125 ° C температурада
2-қадам: 9.8520 ° C температурада
Ерігіштік[52]20 ° C кезінде 0,15 г / л
Еру нүктесі[52]255 ° C
Қайнау температурасы[52]190 ° C жоғарылайды

Үлкен дозаланғанда тудыруы мүмкін асфиксия және егер адам дереу медициналық көмекке жүгінбесе, респираторлық депрессиямен өлім.[53] Артық дозаланған емдеу-ді қабылдауды қамтиды налоксон. Соңғысы морфиннің әсерін толығымен қалпына келтіреді, бірақ апиынға тәуелді субъектілерде жедел бас тартуға әкелуі мүмкін. Бірнеше доза қажет болуы мүмкін.[53]

LD50 морфин сульфаты және басқа препараттар адамдар үшін сенімді емес. Сарбаздар арасында морфинді дозаланғанда жүргізілген сапасыз зерттеудің біреуі өлімге әкелетін дозаның еркектерде 0,78 мкг / мл (ересек ер адамдар үшін 90 кг) және әйелдерде 0,98мкг / мл (орта есеппен 75 кг әйелдер үшін ~ 74 мг) болғанын хабарлады. ). Дозаның пероральді, парентеральді немесе IV екендігі көрсетілмеген.[54] Әдебиетте жануарларға арналған зертханалық зерттеулер әдетте келтірілген. Есірткіге айтарлықтай тәуелділікте (жоғары төзімділік) тәулігіне 2000-3000 мг төзуге болады.[55]

Фармакология

Морфин классикалық түрде екі классқа бөлінді, мұнда I класс («морфин негізі» деп те аталады) - концентрацияланған қоңыр суда ерімейтін ұнтақ. апиын және II класс химиялық процесстен кейін ақ суда еритін ұнтаққа айналады. (Дүние жүзіндегі кейбір тапсырыс қызметтері қоңыр түсті де анықтады Героин III морфин класы және ақ суда еритін героин IV морфин класы ретінде.[дәйексөз қажет ] Ескі морфин II класының ғана рұқсат етілген дәрісі қолданылады.[56]

Фармакодинамика

Опиоидты рецепторлардағы морфин
ҚосылысТуыстық (Қмен )АрақатынасСілтеме
КөбірекДОРKORMOR: DOR: KOR
Морфин1,8 нМ90 нМ317 нМ1:50:176[57]
(-) - морфин1,24 нМ145 нМ23,4 нМ1:117:19[58]
(+) - морфин> 10 мкм> 100 мкм> 300 мкмND[58]

Эквианалгезиялық дозалар[59][60][61]
ҚосылысМаршрутДоза
КодеинPO200 мг
ГидрокодонPO20-30 мг
ГидроморфонPO7,5 мг
ГидроморфонIV1,5 мг
МорфинPO30 мг
МорфинIV10 мг
ОксикодонPO20 мг
ОксикодонIV10 мг
ОксиморфонPO10 мг
ОксиморфонIV1 мг

Морфин - бұл прототиптік опиоид және басқа опиоидтар сыналатын стандарт.[62] Ол негізінен μ – δ-опиоидпен (Му-Delta) өзара әрекеттеседі рецепторлардың гетеромері.[63][64] Μ-байланыстыратын учаскелер дискретті түрде адамның миы, артқы жағында тығыздығы жоғары амигдала, гипоталамус, таламус, caudatus ядросы, путамендер және белгілі бір кортикальды аймақтар. Олар сондай-ақ табылған терминалды аксондар ламиналар ішіндегі алғашқы афференттер Мен және II (substantia gelatinosa ) жұлынның және жұлын ядросында үшкіл нерв.[65]

Морфин - а фенантрен опиоидты рецептор агонист - оның негізгі әсері байланыстырады және белсендіреді μ-опиоидты рецептор (MOR) орталық жүйке жүйесі. Оның ішкі белсенділік MOR-ге байланысты талдау және мата тексеріліп жатыр; кейбір жағдайларда бұл а толық агонист ал басқаларында бұл а болуы мүмкін ішінара агонист немесе тіпті антагонист.[66] Клиникалық жағдайда морфин орталық жүйке жүйесіне және өзінің негізгі фармакологиялық әсерін тигізеді асқазан-ішек жолдары. Оның терапевтік маңызы бар алғашқы әрекеттері анальгезия және седация болып табылады. MOR активациясы анальгезиямен, тыныштандырумен, эйфория, физикалық тәуелділік, және тыныс алу депрессиясы. Морфин сонымен қатар а κ-опиоидты рецептор (KOR) және δ-опиоидты рецептор (ДОР) агонист. KOR белсенділігі жұлын анальгезиясымен байланысты, миоз (нақты оқушылар) және психотимиметикалық әсерлер. DOR анальгезияда рөл атқарады деп саналады.[65] Морфинмен байланыспаса да σ рецептор сияқты, рецепторлық агонистер көрсетілген, мысалы (+) - пентазоцин, морфиндік анальгезияны тежейді, ал рецепторлық антагонисттер морфиндік анальгезияны күшейтеді,[67] морфин әрекеттеріне рецептордың төменгі ағысында қатысуын ұсынады.

Морфиннің әсеріне қарсы тұруға болады опиоидты рецепторлардың антагонистері сияқты налоксон және налтрексон; морфинге төзімділіктің дамуы тежелуі мүмкін NMDA рецепторларының антагонистері сияқты кетамин немесе декстрометорфан.[68] Ауырсынуды ұзақ уақыт емдеу кезінде морфинді химиялық ұқсас емес опиоидтармен айналдыру ұзақ мерзімділігі кезінде төзімділіктің өсуін баяулатады, әсіресе морфинмен айқас төзімділігі айтарлықтай толық емес агенттер. леворфанол, кетобемидон, пирамид, және метадон және оның туындылары; барлық осы препараттар NMDA антагонистік қасиеттеріне ие. Морфинмен толық төзбеушілікке ие күшті опиоид метадон немесе декстроморамид.

Ген экспрессиясы

Зерттеулер көрсеткендей, морфин бірқатарның өрнегін өзгерте алады гендер. Морфиннің бір инъекциясы гендердің екі негізгі тобының экспрессиясын өзгертетіні көрсетілген митохондриялық тыныс алу және цитоскелет - байланысты ақуыздар.[69]

Иммундық жүйеге әсері

Морфин жасушаларында көрсетілген рецепторларға әсер ететіні бұрыннан белгілі орталық жүйке жүйесі нәтижесінде ауырсынуды басу және анальгезия. 1970-80 ж.ж. опиоидты есірткіге тәуелділерде инфекция қаупі жоғарылайды (мысалы, жоғарылаған) пневмония, туберкулез, және АҚТҚ / ЖҚТБ ) ғалымдарды морфин де әсер етуі мүмкін деп ойлады иммундық жүйе. Бұл мүмкіндік иммундық жүйеге созылмалы морфинді қолданудың әсеріне қызығушылықты арттырды.

Морфиннің иммундық жүйеге әсер етуі мүмкін екенін анықтаудың алғашқы қадамы орталық жүйке жүйесінің жасушаларында көрінетін опиатты рецепторлардың иммундық жүйенің жасушаларында да болатындығын анықтау болды. Бір зерттеу мұны сәтті көрсетті дендритті жасушалар, туа біткен иммундық жүйенің бөлігі, опиатты рецепторлар. Дендритті жасушалар өндіруге жауап береді цитокиндер иммундық жүйеде байланыс құралдары болып табылады. Дәл осы зерттеу морфинмен созылмалы түрде өңделген дендритті жасушалар олардың дифференциациясы кезінде көп өнім беретіндігін көрсетті интерлейкин-12 (IL-12), Т-жасушалардың көбеюіне, өсуіне және дифференциациясына жауап беретін цитокин (адаптивті иммундық жүйенің басқа жасушасы) және одан аз интерлейкин-10 (IL-10), В-жасушаның иммундық реакциясын дамытуға жауап беретін цитокин (В жасушалары инфекциямен күресу үшін антиденелер шығарады).[70]

Цитокиндердің бұл реттелуі p38 MAPKs (митогенмен белсендірілген протеинкиназа) тәуелді жол. Әдетте, дендриттік жасушаның ішіндегі p38 өрнектеледі TLR 4 (ақылы тәрізді рецептор 4), ол LPS лигандасы арқылы іске қосылады (липополисахарид ). Бұл p38 MAPK болуын тудырады фосфорланған. Бұл фосфорлану p38 КАРТАСЫ Ил-10 және ИЛ-12 өндірісін бастау. Дендритті жасушалар оларды дифференциалдау процесінде морфинмен созылмалы әсер еткенде, содан кейін ЛПС-мен өңделгенде, цитокиндердің өндірісі әр түрлі болады. М3 морфинмен өңделгеннен кейін p38 MAPK ИЛ-10 шығармайды, керісінше ИЛ-12 өндірісін қолдайды. Бір цитокиннің өндірісі екіншісіне қарағанда нақты пайда болатын механизмі белгісіз. Сірә, морфин p38 MAPK фосфорлануының жоғарылауын тудырады. IL-10 мен IL-12 арасындағы транскрипциялық деңгейдегі өзара әрекеттесу IL-10 өндірілмегеннен кейін IL-12 өндірісін одан әрі арттыруы мүмкін. IL-12 өндірісінің ұлғаюы Т-жасушаларының иммундық реакциясын жоғарылатады.

Морфиннің иммундық жүйеге әсері туралы келесі зерттеулер морфиннің түзілуіне әсер ететіндігін көрсетті нейтрофилдер және басқа да цитокиндер. Цитокиндер жедел иммунологиялық реакцияның бір бөлігі ретінде шығарылатындықтан (қабыну ), олар ауруға әсер етуі мүмкін деген болжам жасалды. Осылайша, цитокиндер анальгетикалық дамудың логикалық нысаны болуы мүмкін. Жақында бір зерттеуде морфинді енгізудің өткір иммунологиялық реакцияға әсерін байқау үшін жануарлар моделі (артқы аяқтың кесіндісі) қолданылды. Артқы аяқтың кесілуінен кейін ауырсыну шегі және цитокин өндірісі өлшенді. Әдетте, күресу үшін жараланған аймақ пен оның айналасында цитокин өндірісі артады инфекция және емделуді бақылау (және, мүмкін, ауырсынуды бақылау үшін), бірақ морфинді тістерге дейін енгізу (0,1 мг / кг-нан 10,0 мг / кг-ға дейін) дозаға тәуелді түрде жараның айналасында кездесетін цитокиндер санын азайтты. Авторлар жарақаттан кейінгі жедел кезеңде морфинді енгізу инфекцияға төзімділікті төмендетуі және жараның жазылуын нашарлатуы мүмкін деп болжайды.[71]

Фармакокинетикасы

Сіңіру және метаболизм

Морфин қабылдауға болады ауызша, тіл астындағы, екі жақты, тік ішек, тері астына, ішілік, ішілік, интратекальды түрде немесе эпидуральды және набулизатор арқылы деммен жұту. Рекреациялық препарат ретінде дем алу жиі кездеседі («Айдаһарды қуу «), бірақ медициналық мақсатта көктамыр ішіне (IV) инъекция енгізудің ең кең тараған әдісі болып табылады. Морфин экстенсивті әсер етеді метаболизм (үлкен үлесі бауырда ыдырайды), сондықтан ішке қабылдаған кезде дозаның 40-50% -ы ғана орталық жүйке жүйесіне жетеді. Тері астына (SC), бұлшықет ішіне (IM) және IV инъекциядан кейінгі қан плазмасындағы нәтижелер салыстырылады. IM немесе SC инъекцияларынан кейін морфин плазмасындағы деңгейлер шамамен 20 минутта, ал ішке қабылдағаннан кейін деңгейлер шамамен 30 минутта ең жоғары деңгейге жетеді.[72] Морфин метаболизденген бірінші кезекте бауыр және морфин дозасының шамамен 87% -ы шығарылады зәр әкімшіліктен 72 сағат ішінде. Морфин негізінен метаболизденеді морфин-3-глюкуронид (M3G) және морфин-6-глюкуронид (M6G)[73] арқылы глюкуронизация метаболизм ферментінің II фазасы бойынша UDP-глюкуроносил трансфераза-2B7 (UGT2B7). Морфиннің шамамен 60% -ы M3G-ге, ал 6% -дан 10% -ы M6G-ге айналады.[74] Метаболизм бауырда ғана емес, сонымен қатар ми мен бүйректе де жүруі мүмкін. M3G опиоидты рецепторлармен байланыспайды және анальгетикалық әсер етпейді. M6G μ-рецепторларымен байланысады және анальгетиктердегі морфинге қарағанда жарты есе күшті.[74] Морфин аз мөлшерде де метаболизденуі мүмкін норморфин, кодеин, және гидроморфон. Метаболизм жылдамдығы жынысына, жасына, диетасына, генетикалық құрамына, аурудың күйіне (бар болса) және басқа дәрілерді қолдануымен анықталады. Жою Жартылай ыдырау мерзімі морфин шамамен 120 мин құрайды, дегенмен ерлер мен әйелдер арасында шамалы айырмашылықтар болуы мүмкін. Морфинді майдың ішінде сақтауға болады, сондықтан оны өлгеннен кейін де анықтауға болады. Морфин жолдан өте алады қан-ми тосқауылы, бірақ липидтердің нашар ерігіштігі, ақуыздармен байланысуы, глюкурон қышқылымен жылдам конъюгациясы және иондалуы салдарынан ол оңай өтпейді. Героин морфиннен алынған, қан-ми тосқауылынан оңай өтіп, оны күшейтеді.[75]

Ұзартылған шығарылым

Сонда бар ұзартылған босату тәулігіне бір рет берілуі мүмкін ауызша енгізілетін морфиннің құрамы. Морфиннің осы формуласының фирмалық атауларына Avinza,[76] Кадиан,[76] MS жалғасы[76] және Долконтин.[77] Тұрақты ауырсыну кезінде кеңейтілген релитті морфинді жеңілдететін әсер бір рет беріледі (Кадиан үшін)[78] немесе екі рет (MS Contin үшін)[78] әр 24 сағат сайын бірнеше рет басқарумен бірдей жедел босату (немесе «тұрақты») морфин.[79] Ұзартылған релизді морфинді тез арада босатылатын морфиннің «құтқару дозаларымен» бірге, егер ауырсыну сезімі пайда болса, олардың әрқайсысы 24-сағаттық ұзартылған дозаның 5% -дан 15% -на дейін қажет болады.[79]

Дене сұйықтығын анықтау

Морфинді және оның негізгі метаболиттерін, морфин-3-глюкуронидті және морфин-6-глюкуронидті қанда, плазмада, шашта және зәрде анықтауға болады. иммундық талдау. Хроматография осы заттардың әрқайсысын жеке-жеке сынау үшін қолданыла алады. Кейбір тестілеу процедуралары гидролиз иммуноанализге дейін метаболизм өнімдері морфинге түседі, мұны морфин деңгейін бөлек жарияланған нәтижелермен салыстыру кезінде ескеру қажет. Морфинді жалпы қан үлгілерінен оқшаулауға болады қатты фаза экстракциясы (SPE) және қолдану арқылы анықталды сұйық хроматография-масс-спектрометрия (LC-MS).

Кодеинді немесе құрамында көкнәр тұқымы бар тағамды қабылдау жалған позитивтерді тудыруы мүмкін.[80]

1999 жылғы шолуда героиннің салыстырмалы түрде аз дозалары (олар бірден морфинге метаболизмге ұшырайды) стандартты зәр анализі қолданғаннан кейін 1-1,5 күн ішінде анықталады деп бағаланды.[81] 2009 жылғы шолу анықтаған кезде аналит морфин және анықтау шегі бұл 1 нг / мл, 20 мг көктамыр ішіне (IV) морфин дозасы 12-24 сағат ішінде анықталады. 0.6 анықтау шегі нг / мл ұқсас нәтижелерге ие болды.[82]

Табиғи құбылыс

Лекстен қан кететін апиын көкнәрінің тұқымы.

Морфин - құрамында ең көп мөлшерде болатын апиын апиын, кептірілген латекс -ның жетілмеген тұқым тұқымшаларын таяз скоринг арқылы шығарады Papaver somniferum көкнәр. Морфин әдетте апиынның құрғақ салмағының 8-14% құрайды,[83] арнайы өсірілсе де сорттар 26% жетеді немесе аз морфин шығарады (1% -дан төмен, мүмкін 0,04% -ке дейін). Соңғы сорттары, соның ішінде апийім көкнәрінің «Пржемко» және «Норман» сорттары, тағы екі алкалоидты алу үшін қолданылады, thebaine және орипавин сияқты жартылай синтетикалық және синтетикалық опиоидтар өндірісінде қолданылады оксикодон және эторфин және есірткінің кейбір басқа түрлері. P. bracteatum құрамында морфин немесе жоқ кодеин немесе басқа есірткі фенантрен -түр, алкалоидтар. Бұл түрдің көзі болып табылады thebaine.[84] Морфиннің басқаларында пайда болуы Папавералес және Папаверацея, сондай-ақ кейбір түрлерінде құлмақ және тұт ағаштар расталмады. Морфин көбінесе өсімдіктің өмірлік циклінің басында өндіріледі. Өсімдікте алудың оңтайлы нүктесінен өткен әр түрлі процестер кодеин шығарады, thebaine, ал кейбір жағдайларда шамалы гидроморфон, дигидроморфин, дигидрокодин, тетрагидро-тебаин және гидрокодон (бұл қосылыстар тебаин мен орипавиннен синтезделеді).

Морфин сүтқоректілердің миында тұрақты концентрацияда анықталады.[9] Адам денесі де өндіреді эндорфиндер, олар химиялық байланысты эндогенді опиоид пептидтер ретінде жұмыс істейді нейропептидтер және морфинге ұқсас әсер етеді.[85]

Адамның биосинтезі

Морфин - бұл эндогенді опиоид синтезделетін және адамның әртүрлі жасушаларынан босатылатын адамдарда, соның ішінде ақ қан жасушалары.[9][86][87] CYP2D6, а цитохром P450 изофермент, морфиннің адам бойындағы биосинтетикалық жолы бойымен кодеиннен және тираминнен дофаминнен биосинтезді катализдейді.[9][88] Адамдардағы морфинді биосинтетикалық жол келесідей жүреді:[9]
L-тирозинпараграф-тирамин немесе L-DOPAдофамин(S) -норлауданозолин → (S)-ретикулин1,2-дегидроретинулиний → (R) -ретикулин → салутаридинсалутаридинолthebaineнеопинонкодеинонкодеин → морфин
(S) -Норлауданозолинді (тетрагидропапаверолин деп те атайды) синтездеуге болады 3,4-дигидроксифенилацетальдегид (DOPAL), L-DOPA және допамин метаболиті.[9] Эндогенді кодеин мен морфиннің зәрдегі концентрациясы қабылдаған адамдарда едәуір артуы анықталды L-DOPA емдеу үшін Паркинсон ауруы.[9]

Апиын көкнәріндегі биосинтез

Апиын көкнәріндегі морфин биосинтезі

Морфин биосинтезделеді апиын көкнәрі тетрагидроизохинолиннен ретикулин. Ол түрлендірілген салутаридин, thebaine, және орипавин. Бұл процеске қатысатын ферменттер болып табылады салутаридин синтазы, салутаридин: NADPH 7-оксидоредуктаза және кодеин редуктаза.[89] Зерттеушілер морфин шығаратын биосинтетикалық жолды көбейтуге тырысуда генетикалық тұрғыдан жасалған ашытқы.[90] 2015 жылдың маусымында S-ретикулинді қанттан және R-ретикулинді морфинге айналдыруға болады, бірақ аралық реакцияны жүзеге асыра алмады.[91] 2015 жылдың тамызында ашытқыдағы тебаин мен гидрокодонның алғашқы толық синтезі туралы хабарланды, бірақ бұл процесс коммерциялық мақсатта пайдалану үшін 100 000 есе өнімді болуы керек.[92][93]

Химия

Сияқты толығымен синтетикалық есірткілерді жасау үшін морфин құрылымының элементтері қолданылған морфинан отбасы (леворфанол, декстрометорфан морфинге ұқсас қасиеттері бар көптеген мүшелері бар басқа топтар.[дәйексөз қажет ] Морфиннің және жоғарыда аталған синтетиканың модификациясы есірткі емес, есірткі, стимуляторлар, жөтелге қарсы заттар, антихолинергетиктер, бұлшық ет босаңсытқыштар, жергілікті анестетиктер, жалпы анестетиктер және басқалары бар басқа дәрілік заттарды тудырды.[дәйексөз қажет ] Сондай-ақ, морфиннен алынған агонист-антагонист дәрі-дәрмектер де жасалды.[дәйексөз қажет ]

Құрылымды сипаттау

Морфиннің химиялық құрылымы. The бензилизохинолин магистраль жасыл түспен көрсетілген.
Морфин құрылымы, оның стандартты сақиналық жазуы мен көміртекті нөмірлеу жүйесін көрсетеді.[дәйексөз қажет ]
Бірдей құрылым, бірақ үш өлшемді перспективада.

Морфин - а бензилизохинолин қосымша екі сақиналы жабылатын алкалоид.[дәйексөз қажет ] Гаррисон фармацевтика мектебінің есірткіні табу және дамыту бөлімінің (бұрынғы фармакологиялық ғылымдар) Джек Деруитері айтқандай, Оберн университеті өзінің 2000 жылғы күзде өткен курсында «Морфинді зерттеу» кафедрасының «Есірткіге әсер ету принциптері 2» курсының ескертпелерінде айтқан. молекула өзінің фармакологиялық профилі үшін келесі құрылымдық ерекшеліктерін ашады ...

  1. Қатты пентациклді а-дан тұратын құрылым бензол сақина (A), екі жартылай қанықпаған циклогексан сақиналар (B және C), а пиперидин сақина (D) және а тетрагидрофуран сақина (E). A, B және C сақиналары фенантрен сақина жүйесі. This ring system has little conformational flexibility...
  2. Two hydroxyl functional groups: a C3-фенол [hydroxyl group] (pҚа 9.9) and a C6-аллилді [hydroxyl group],
  3. Ан эфир linkage between C4 and C5,
  4. Unsaturation between C7 and C8,
  5. A basic, [tertiary]-amine function at position 17, [and]
  6. [Five] centers of chirality (C5, C6, C9, C13 and C14) with morphine exhibiting a high degree of stereoselectivity of analgesic action."[94][жақсы ақпарат көзі қажет ][жаңартуды қажет етеді ]

Morphine and most of its derivatives do not exhibit optical isomerism, although some more distant relatives like the morphinan series (levorphanol, dextorphan and the racemic parent chemical racemorphan) do,[дәйексөз қажет ] and as noted above stereoselectivity in vivo is an important issue.[дәйексөз қажет ]

Uses and derivatives

Most of the licit morphine produced is used to make кодеин by methylation.[дәйексөз қажет ] It is also a precursor for many drugs including героин (3,6-diacetylmorphine), гидроморфон (dihydromorphinone), and оксиморфон (14-hydroxydihydromorphinone).[дәйексөз қажет ] Most semi-synthetic opioids, both of the morphine and кодеин subgroups, are created by modifying one or more of the following:[дәйексөз қажет ]

  • Halogenating or making other modifications at positions 1 or 2 on the morphine carbon skeleton.
  • The methyl group that makes morphine into codeine can be removed or added back, or replaced with another functional group like ethyl and others to make codeine analogues of morphine-derived drugs and vice versa. Codeine analogues of morphine-based drugs often serve as prodrugs of the stronger drug, as in codeine and morphine, hydrocodone and hydromorphone, oxycodone and oxymorphone, nicocodeine and nicomorphine, dihydrocodeine and dihydromorphine, etc.
  • Saturating, opening, or other changes to the bond between positions 7 and 8, as well as adding, removing, or modifying functional groups to these positions; saturating, reducing, eliminating, or otherwise modifying the 7–8 bond and attaching a functional group at 14 yields hydromorphinol; the oxidation of the hydroxyl group to a carbonyl and changing the 7–8 bond to single from double changes codeine into oxycodone.
  • Attachment, removal or modification of functional groups to positions 3 or 6 (dihydrocodeine and related, hydrocodone, nicomorphine); in the case of moving the methyl functional group from position 3 to 6, codeine becomes heterocodeine, which is 72 times stronger, and therefore six times stronger than morphine
  • Attachment of functional groups or other modification at position 14 (oxymorphone, oxycodone, naloxone)
  • Modifications at positions 2, 4, 5 or 17, usually along with other changes to the molecule elsewhere on the morphine skeleton. Often this is done with drugs produced by catalytic reduction, hydrogenation, oxidation, or the like, producing strong derivatives of morphine and codeine.

Many morphine derivatives can also be manufactured using thebaine or codeine as a starting material.[дәйексөз қажет ] Replacement of the N-methyl group of morphine with an N-phenylethyl group results in a product that is 18 times more powerful than morphine in its opiate agonist potency.[дәйексөз қажет ] Combining this modification with the replacement of the 6-гидроксил with a 6-метилен тобы produces a compound some 1,443 times more potent than morphine, stronger than the Bentley compounds сияқты etorphine (M99, the Immobilon tranquilliser dart) by some measures.[дәйексөз қажет ] Closely related to morphine are the opioids morphine-N-oxide (genomorphine), which is a pharmaceutical that is no longer in common use;[дәйексөз қажет ] and pseudomorphine, an alkaloid that exists in opium, form as degradation products of morphine.[дәйексөз қажет ]

As a result of the extensive study and use of this molecule, more than 250 morphine derivatives (also counting codeine and related drugs) have been developed since the last quarter of the 19th century.[дәйексөз қажет ] These drugs range from 25% the analgesic strength of codeine (or slightly more than 2% of the strength of morphine) to several thousand times the strength of morphine, to powerful opioid antagonists, including налоксон (Narcan), налтрексон (Trexan), diprenorphine (M5050, the reversing agent for the Immobilon dart) and nalorphine (Nalline).[дәйексөз қажет ] Some opioid agonist-antagonists, partial agonists, and inverse agonists are also derived from morphine.[дәйексөз қажет ] The receptor-activation profile of the semi-synthetic morphine derivatives varies widely and some, like apomorphine are devoid of narcotic effects.[дәйексөз қажет ]

Тұздар

Both morphine and its hydrated form are sparingly soluble in water. For this reason, pharmaceutical companies produce sulfate and hydrochloride salts of the drug, both of which are over 300 times more water-soluble than their parent molecule.[түсіндіру қажет ][дәйексөз қажет ] Whereas the pH of a saturated morphine hydrate solution is 8.5, the salts are acidic.[дәйексөз қажет ] Since they derive from a strong acid but weak base, they are both at about pH = 5;[түсіндіру қажет ][дәйексөз қажет ] as a consequence, the morphine salts are mixed with small amounts of NaOH to make them suitable for injection.[дәйексөз қажет ]

A number of salts of morphine are used, with the most common in current clinical use being the hydrochloride, sulfate, tartrate, and citrate;[дәйексөз қажет ] less commonly methobromide, hydrobromide, hydroiodide, lactate, chloride, and bitartrate and the others listed below.[дәйексөз қажет ] Morphine diacetate (heroin) is not a salt, but rather a further derivative,[дәйексөз қажет ] see above.[95]

Morphine meconate is a major form of the alkaloid in the poppy, as is morphine pectinate, nitrate, sulfate, and some others.[дәйексөз қажет ] Like codeine, dihydrocodeine and other (especially older) opiates, morphine has been used as the salicylate salt by some suppliers and can be easily compounded, imparting the therapeutic advantage of both the opioid and the NSAID;[дәйексөз қажет ] көп барбитурат salts of morphine were also used in the past, as was/is morphine valerate, the salt of the acid being the active principle of валериана.[дәйексөз қажет ] Calcium morphenate is the intermediate in various latex and poppy-straw methods of morphine production, more rarely sodium morphenate takes its place.[дәйексөз қажет ] Morphine ascorbate and other salts such as the tannate, citrate, and acetate, phosphate, valerate and others may be present in poppy tea depending on the method of preparation.[дәйексөз қажет ][96]

The salts listed by the Америка Құрама Штаттарының есірткіге қарсы күрес басқармасы for reporting purposes, in addition to a few others, are as follows:[дәйексөз қажет ]

Өндіріс

First generation production of alkaloids from licit latex-derived opium

Ішінде апиын көкнәрі, the alkaloids are bound to meconic acid. The method is to extract from the crushed plant with diluted sulfuric acid, which is a stronger acid than meconic acid, but not so strong to react with alkaloid molecules. The өндіру is performed in many steps (one amount of crushed plant is extracted at least six to ten times, so practically every алкалоид goes into the solution). From the solution obtained at the last extraction step, the alkaloids are precipitated by either ammonium hydroxide or sodium carbonate. The last step is purifying and separating morphine from other opium alkaloids. The somewhat similar Gregory process was developed in the United Kingdom during the Second World War, which begins with stewing the entire plant, in most cases save the roots and leaves, in plain or mildly acidified water, then proceeding through steps of concentration, extraction, and purification of alkaloids.[дәйексөз қажет ] Other methods of processing "poppy straw" (i.e., dried pods and stalks) use steam, one or more of several types of alcohol, or other organic solvents.

The poppy straw methods predominate in Continental Europe and the British Commonwealth, with the latex method in most common use in India. The latex method can involve either vertical or horizontal slicing of the unripe pods with a two-to five-bladed knife with a guard developed specifically for this purpose to the depth of a fraction of a millimetre and scoring of the pods can be done up to five times. An alternative latex method sometimes used in China in the past is to cut off the poppy heads, run a large needle through them, and collect the dried latex 24 to 48 hours later.[дәйексөз қажет ]

In India, opium harvested by licensed poppy farmers is dehydrated to uniform levels of hydration at government processing centers, and then sold to pharmaceutical companies that extract morphine from the opium. However, in Turkey and Tasmania, morphine is obtained by harvesting and processing the fully mature dry seed pods with attached stalks, called көкнәр сабаны. In Turkey, a water extraction process is used, while in Tasmania, a solvent extraction process is used.[дәйексөз қажет ]

Opium poppy contains at least 50 different alkaloids, but most of them are of very low concentration. Morphine is the principal alkaloid in raw opium and constitutes roughly 8–19% of апиын by dry weight (depending on growing conditions).[75] Some purpose-developed strains of poppy now produce opium that is up to 26% morphine by weight.[дәйексөз қажет ] A rough rule of thumb to determine the morphine content of pulverised dried poppy straw is to divide the percentage expected for the strain or crop via the latex method by eight or an empirically determined factor, which is often in the range of 5 to 15.[дәйексөз қажет ] The Norman strain of P. Somniferum, also developed in Тасмания, produces down to 0.04% morphine but with much higher amounts of thebaine және орипавин, which can be used to synthesise semi-synthetic opioids as well as other drugs like stimulants, emetics, opioid antagonists, anticholinergics, and smooth-muscle agents.[дәйексөз қажет ]

In the 1950s and 1960s, Венгрия supplied nearly 60% of Europe's total medication-purpose morphine production. To this day, poppy farming is legal in Hungary, but poppy farms are limited by law to 2 acres (8,100 m2). It is also legal to sell dried poppy in flower shops for use in floral arrangements.

It was announced in 1973 that a team at the National Institutes of Health in the United States had developed a method for total synthesis of morphine, кодеин, and thebaine using coal tar as a starting material. A shortage in codeine-hydrocodone class cough suppressants (all of which can be made from morphine in one or more steps, as well as from codeine or thebaine) was the initial reason for the research.

Most morphine produced for pharmaceutical use around the world is actually converted into codeine as the concentration of the latter in both raw opium and poppy straw is much lower than that of morphine; in most countries, the usage of codeine (both as end-product and precursor) is at least equal or greater than that of morphine on a weight basis.

Химиялық синтез

Бірінші morphine total synthesis, ойлап тапқан Marshall D. Gates, Jr. in 1952, remains a widely used example of жалпы синтез.[97] Several other syntheses were reported, notably by the research groups of Rice,[98] Evans,[99] Fuchs,[100] Parker,[101] Overman,[102] Mulzer-Trauner,[103] Ақ,[104] Taber,[105] Trost,[106] Fukuyama,[107] Guillou,[108] and Stork.[109] Because of the stereochemical complexity and consequent synthetic challenge presented by this polycyclic structure, Michael Freemantle has expressed the view that it is "highly unlikely" that a chemical synthesis will ever be cost-effective such that it could compete with the cost of producing morphine from the opium poppy.[110]

Precursor to other opioids

Фармацевтикалық

Morphine is a precursor in the manufacture in a number of opioids such as дигидроморфин, гидроморфон, гидрокодон, және оксикодон Сонымен қатар кодеин, which itself has a large family of semi-synthetic derivatives.[дәйексөз қажет ]

Illicit

Illicit morphine is produced, though rarely, from codeine found in over-the-counter cough and pain medicines.[дәйексөз қажет ] Another illicit source is morphine extracted from extended-release morphine products.[111] Chemical reactions can then be used to convert morphine, dihydromorphine, and hydrocodone into героин or other opioids [e.g., диацетилдигидроморфин (Paralaudin), and бакакон ].[дәйексөз қажет ] Other clandestine conversions—of morphine, into ketones of the hydromorphone class, or other derivatives like дигидроморфин (Paramorfan), desomorphine (Permonid), metopon, etc., and of codeine into гидрокодон (Dicodid), дигидрокодин (Paracodin), etc. —require greater expertise, and types and quantities of chemicals and equipment that are more difficult to source, and so are more rarely used, illicitly (but cases have been recorded).[дәйексөз қажет ]

Тарих

An opium-based elixir has been ascribed to алхимиктер туралы Византия times, but the specific formula was lost during the Ottoman conquest of Константинополь (Стамбул ).[112] Around 1522, Парацельс made reference to an opium-based elixir that he called лауданум латын сөзінен шыққан laudare, meaning "to praise" He described it as a potent painkiller, but recommended that it be used sparingly. In the late eighteenth century, when the East India Company gained a direct interest in the opium trade through India, another opiate recipe called лауданум became very popular among physicians and their patients.[дәйексөз қажет ]

Morphine was discovered as the first active alkaloid extracted from the opium poppy plant in December 1804 in Paderborn, Germany, арқылы Фридрих Сертюрнер.[11][113] In 1817 Sertürner reported experiments in which he administered morphine to himself, three young boys, three dogs, and a mouse; all four people almost died.[114] Sertürner originally named the substance morphium after the Greek god of dreams, Морфей, as it has a tendency to cause sleep.[12][115] Sertürner's morphium was six times stronger than opium. He hypothesized that, because lower doses of the drug were needed, it would be less addictive. However Sertürner became addicted to the drug, warning that "I consider it my duty to attract attention to the terrible effects of this new substance I called morphium in order that calamity may be averted."[116]

The drug was first marketed to the general public by Sertürner and Company in 1817 as a ауырсынуды емдеуге арналған дәрі, and also as a treatment for opium and alcohol addiction. It was first used as a poison in 1822 when Dr. Edme Castaing of France was convicted of murdering a patient.[117] Commercial production began in Darmstadt, Germany, in 1827 by the pharmacy that became the pharmaceutical company Merck, with morphine sales being a large part of their early growth.[дәйексөз қажет ] 1850 жылдары, Александр Вуд reported that he had injected morphine into his wife Rebecca as an experiment; the myth goes that this killed her because of respiratory depression,[114] but she outlived her husband by ten years.[118]

Later it was found that morphine was more addictive than either alcohol or opium, and its extensive use during the Американдық Азамат соғысы allegedly resulted in over 400,000[119] sufferers from the "soldier's disease" of morphine addiction.[120] This idea has been a subject of controversy, as there have been suggestions that such a disease was in fact a fabrication; the first documented use of the phrase "soldier's disease" was in 1915.[121][122]

Diacetylmorphine (better known as героин ) was synthesized from morphine in 1874 and brought to market by Байер in 1898. Heroin is approximately 1.5 to 2 times more potent than morphine weight for weight. Байланысты lipid solubility of diacetylmorphine, it can cross the қан-ми тосқауылы faster than morphine, subsequently increasing the reinforcing component of addiction.[123] Using a variety of subjective and objective measures, one study estimated the relative potency of heroin to morphine administered intravenously to post-addicts to be 1.80–2.66 mg of morphine sulfate to 1 mg of diamorphine hydrochloride (heroin).[41]

Advertisement for curing morphine addiction, ca. 1900[124]
An ampoule of morphine with integral needle for immediate use. Also known as a "syrette". From WWII. On display at the Army Medical Services Museum.

Morphine became a controlled substance in the АҚШ астында Харрисон есірткіге салынатын салық of 1914, and possession without a prescription in the US is a criminal offense.Morphine was the most commonly abused narcotic analgesic in the world until heroin was synthesized and came into use. In general, until the synthesis of дигидроморфин (ca. 1900), the dihydromorphinone class of opioids (1920s), and оксикодон (1916) and similar drugs, there were no other drugs in the same efficacy range as opium, morphine, and heroin, with synthetics still several years away (петидин was invented in Germany in 1937) and opioid agonists among the semi-synthetics were analogues and derivatives of codeine such as дигидрокодин (Paracodin), ethylmorphine (Dionine), and benzylmorphine (Peronine). Even today, morphine is the most sought after prescription narcotic by heroin addicts when heroin is scarce, all other things being equal; local conditions and user preference may cause гидроморфон, оксиморфон, high-dose oxycodone, or метадон Сонымен қатар dextromoramide in specific instances such as 1970s Australia, to top that particular list. The stop-gap drugs used by the largest absolute number of heroin addicts is probably codeine, with significant use also of дигидрокодин, poppy straw derivatives like poppy pod and poppy seed tea, проксифен, және трамадол.

The structural formula of morphine was determined by 1925 by Роберт Робинсон.[125] At least three methods of total synthesis of morphine from starting materials such as coal tar and petroleum distillates have been patented, the first of which was announced in 1952, by Dr. Marshall D. Gates, Jr. кезінде Рочестер университеті.[126] Still, the vast majority of morphine is derived from the opium poppy by either the traditional method of gathering latex from the scored, unripe pods of the poppy, or processes using poppy straw, the dried pods and stems of the plant, the most widespread of which was invented in Hungary in 1925 and announced in 1930 by Hungarian pharmacologist János Kabay.[127]

In 2003, there was discovery of endogenous morphine occurring naturally in the human body. Thirty years of speculation were made on this subject because there was a receptor that, it appeared, reacted only to morphine: the μ3-opioid receptor in human tissue.[128] Human cells that form in reaction to cancerous neuroblastoma cells have been found to contain trace amounts of endogenous morphine.[87]

Қоғам және мәдениет

Құқықтық мәртебе

Non-medical use

Example of different morphine tablets

The euphoria, comprehensive alleviation of distress and therefore all aspects of suffering, promotion of sociability and empathy, "body high", and anxiolysis provided by narcotic drugs including the opioids can cause the use of high doses in the absence of pain for a protracted period, which can impart a morbid craving for the drug in the user. Being the prototype of the entire opioid class of drugs means that morphine has properties that may lend it to misuse. Morphine addiction is the model upon which the current perception of addiction is based.[медициналық дәйексөз қажет ]

Animal and human studies and clinical experience back up the contention that morphine is one of the most euphoric drugs known, and via all but the IV route heroin and morphine cannot be distinguished according to studies because heroin is a prodrug for the delivery of systemic morphine. Chemical changes to the morphine molecule yield other euphorigenics such as дигидроморфин, гидроморфон (Dilaudid, Hydal), and оксиморфон (Numorphan, Opana), as well as the latter three's methylated equivalents дигидрокодин, гидрокодон, and oxycodone, respectively; in addition to heroin, there are дипропаноилморфин, диацетилдигидроморфин, and other members of the 3,6 morphine diester category like никоморфин and other similar semi-synthetic opiates like desomorphine, hydromorphinol, etc. used clinically in many countries of the world but in many cases also produced illicitly in rare instances.[медициналық дәйексөз қажет ]

In general, non-medical use of morphine entails taking more than prescribed or outside of medical supervision, injecting oral formulations, mixing it with unapproved potentiators such as alcohol, cocaine, and the like, or defeating the extended-release mechanism by chewing the tablets or turning into a powder for snorting or preparing injectables. The latter method can be as time-consuming and involved as traditional methods of smoking opium. This and the fact that the liver destroys a large percentage of the drug on the first pass impacts the demand side of the equation for clandestine re-sellers, as many customers are not needle users and may have been disappointed with ingesting the drug orally. As morphine is generally as hard or harder to divert than оксикодон in a lot of cases, morphine in any form is uncommon on the street, although ampoules and phials of morphine injection, pure pharmaceutical morphine powder, and soluble multi-purpose tablets are very popular where available.[медициналық дәйексөз қажет ]

Morphine is also available in a paste that is used in the production of heroin, which can be smoked by itself or turned to a soluble salt and injected; the same goes for the penultimate products of the Kompot (Polish Heroin) and black tar processes. Poppy straw as well as opium can yield morphine of purity levels ranging from poppy tea to near-pharmaceutical-grade morphine by itself or with all of the more than 50 other alkaloids. It also is the active narcotic ingredient in opium and all of its forms, derivatives, and analogues as well as forming from breakdown of heroin and otherwise present in many batches of illicit heroin as the result of incomplete acetylation.[медициналық дәйексөз қажет ]

Атаулар

Morphine is marketed under many different brand names in various parts of the world.[1] It was formerly called Morphia in British English.[132]

Informal names for morphine include: Cube Juice, Dope, Dreamer, Emsel, First Line, God's Drug, Hard Stuff, Hocus, Hows, Lydia, Lydic, M, Miss Emma, Mister Blue, Monkey, Morf, Morph, Morphide, Morphie, Morpho, Mother, MS, Ms. Emma, Mud, New Jack Swing (if mixed with героин ), Sister, Tab, Unkie, Unkie White, and Stuff.[133]

MS Contin tablets are known as misties, and the 100 mg extended-release tablets as greys and blockbusters. «жылдамдық " can use morphine as the opioid component, which is combined with cocaine, амфетаминдер, метилфенидат, or similar drugs. "Blue Velvet" is a combination of morphine with the antihistamine трипеленнамин (Pyrabenzamine, PBZ, Pelamine) taken by injection, or less commonly the mixture when swallowed or used as a retention enema; the name is also known to refer to a combination of tripelennamine and dihydrocodeine or codeine tablets or syrups taken by mouth. "Morphia" is an older official term for morphine also used as a slang term. "Driving Miss Emma" is intravenous administration of morphine. Multi-purpose tablets (readily soluble hypodermic tablets that can also be swallowed or dissolved under the tongue or betwixt the cheek and jaw) are known, as are some brands of hydromorphone, as Shake & Bake or Shake & Shoot.

Morphine can be smoked, especially diacetylmorphine (heroin), the most common method being the "Chasing The Dragon" method. To perform a relatively crude acetylation to turn the morphine into heroin and related drugs immediately prior to use is known as AAing (for Acetic Anhydride) or home-bake, and the output of the procedure also known as home-bake or, Blue Heroin (not to be confused with Blue Magic heroin, or the linctus known as Blue Morphine or Blue Morphone, or the Blue Velvet mixture described above).

Access in developing countries

Although morphine is cheap, people in poorer countries often do not have access to it. According to a 2005 estimate by the Халықаралық есірткіні бақылау кеңесі, six countries (Australia, Canada, France, Germany, the United Kingdom, and the United States) consume 79% of the world's morphine. The less affluent countries, accounting for 80% of the world's population, consumed only about 6% of the global morphine supply.[134] Some countries[қайсы? ] import virtually no morphine, and in others[қайсы? ] the drug is rarely available even for relieving severe pain while dying.[135]

Experts in pain management attribute the under-distribution of morphine to an unwarranted fear of the drug's potential for addiction and abuse. While morphine is clearly addictive, Western doctors believe it is worthwhile to use the drug and then wean the patient off when the treatment is over.[136]

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ а б c есірткі.com Drugs.com international listings for Morphine Мұрағатталды 14 June 2015 at the Wayback Machine Page accessed 2 June 2015
  2. ^ а б c "Morphine Use During Pregnancy". Drugs.com. 14 қазан 2019. Алынған 21 тамыз 2020.
  3. ^ Bonewit-West K, Hunt SA, Applegate E (2012). Бүгінгі медициналық көмекші: клиникалық және әкімшілік процедуралар. Elsevier денсаулық туралы ғылымдар. б. 571. ISBN  9781455701506.
  4. ^ Jonsson T, Christensen CB, Jordening H, Frølund C (April 1988). "The bioavailability of rectally administered morphine". Pharmacology & Toxicology. 62 (4): 203–5. дои:10.1111/j.1600-0773.1988.tb01872.x. PMID  3387374.
  5. ^ Whimster F (1997). Cambridge textbook of accident and emergency medicine. Кембридж: Кембридж университетінің баспасы. б. 191. ISBN  978-0-521-43379-2. Мұрағатталды түпнұсқадан 2017 жылғы 8 қыркүйекте.
  6. ^ Liben S (2012). Oxford textbook of palliative care for children (2 басылым). Оксфорд: Оксфорд университетінің баспасы. б. 240. ISBN  978-0-19-959510-5. Мұрағатталды түпнұсқадан 2017 жылғы 8 қыркүйекте.
  7. ^ а б c г. e f ж сағ мен j к л м n o "Morphine sulfate". Американдық денсаулық сақтау жүйесі фармацевтер қоғамы. Мұрағатталды түпнұсқадан 2015 жылғы 2 мамырда. Алынған 1 маусым 2015.
  8. ^ а б c Rockwood CA (2009). Rockwood and Wilkins' fractures in children (7-ші басылым). Филадельфия, Па.: Липпинкотт Уильямс және Уилкинс. б. 54. ISBN  978-1-58255-784-7. Мұрағатталды түпнұсқадан 2017 жылғы 8 қыркүйекте.
  9. ^ а б c г. e f ж Stefano GB, Ptáček R, Kuželová H, Kream RM (2012). "Endogenous morphine: up-to-date review 2011" (PDF). Folia Biologica. 58 (2): 49–56. PMID  22578954. Архивтелген түпнұсқа (PDF) 2016 жылғы 24 тамызда. Алынған 10 қазан 2016. Positive evolutionary pressure has apparently preserved the ability to synthesize chemically authentic morphine, albeit in homeopathic concentrations, throughout animal phyla.
  10. ^ а б c Courtwright DT (2009). Forces of habit drugs and the making of the modern world (1 басылым). Кембридж, Массачусетс: Гарвард университетінің баспасы. 36-37 бет. ISBN  978-0-674-02990-3. Мұрағатталды түпнұсқадан 2017 жылғы 8 қыркүйекте.
  11. ^ а б Luch A, ed. (2009). Molecular, clinical and environmental toxicology. Спрингер. б. 20. ISBN  978-3-7643-8335-0.
  12. ^ а б c Mosher CJ (2013). Drugs and Drug Policy: The Control of Consciousness Alteration. SAGE жарияланымдары. б. 123. ISBN  978-1-4833-2188-2. Мұрағатталды түпнұсқадан 2017 жылғы 8 қыркүйекте.
  13. ^ Fisher GL (2009). Encyclopedia of substance abuse prevention, treatment, & recovery. Лос-Анджелес: SAGE. б. 564. ISBN  978-1-4522-6601-5. Мұрағатталды түпнұсқадан 2017 жылғы 8 қыркүйекте.
  14. ^ Narcotic Drugs Estimated World Requirements for 2008, Statistics for 2006. New York: United Nations Pubns. 2008. б. 77. ISBN  9789210481199. Мұрағатталды түпнұсқадан 2017 жылғы 8 қыркүйекте.
  15. ^ а б c г. Есірткі 2014 (PDF). INTERNATIONAL NARCOTICS CONTROL BOARD. 2015. pp. 21, 30. ISBN  9789210481571. Мұрағатталды (PDF) түпнұсқадан 2015 жылғы 2 маусымда.
  16. ^ а б Triggle DJ (2006). Морфин. New York: Chelsea House Publishers. 20-21 бет. ISBN  978-1-4381-0211-5.
  17. ^ Karch SB (2006). Drug abuse handbook (2-ші басылым). Boca Raton: CRC/Taylor & Francis. 7-8 бет. ISBN  978-1-4200-0346-8.
  18. ^ Macpherson G, ed. (2002). Black's medical dictionary. Табиғат. 87 (40th ed.). б. 162. Бибкод:1911Natur..87R.313.. дои:10.1038/087313b0. ISBN  978-0-7136-5442-4. S2CID  3979058. Мұрағатталды түпнұсқадан 2017 жылғы 8 қыркүйекте.
  19. ^ Davis's Canadian Drug Guide for Nurses. Ф.А. Дэвис. 2014. б. 1409. ISBN  978-0-8036-4086-3.
  20. ^ Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымы (2019). Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымы маңызды дәрілік заттардың тізімі: 2019 жылғы 21-ші тізім. Женева: Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымы. hdl:10665/325771. ДДСҰ / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  21. ^ «2020 жылдың үздік 300-і». ClinCalc. Алынған 11 сәуір 2020.
  22. ^ "Morphine - Drug Usage Statistics". ClinCalc. Алынған 11 сәуір 2020.
  23. ^ а б "Morphine Sulfate". Американдық денсаулық сақтау жүйесі фармацевтер қоғамы. Мұрағатталды түпнұсқадан 2011 жылғы 3 наурызда. Алынған 3 сәуір 2011.
  24. ^ Meine TJ, Roe MT, Chen AY, Patel MR, Washam JB, Ohman EM, et al. (Маусым 2005). "Association of intravenous morphine use and outcomes in acute coronary syndromes: results from the CRUSADE Quality Improvement Initiative". American Heart Journal. 149 (6): 1043–9. дои:10.1016/j.ahj.2005.02.010. PMID  15976786.
  25. ^ Sosnowski MA. "BestBets: Does the application of opiates, during an attack of Acute Cardiogenic Pulmonary Oedma, reduce patients' mortality and morbidity?". BestBets. Best Evidence Topics. Мұрағатталды түпнұсқадан 2010 жылғы 16 маусымда. Алынған 6 желтоқсан 2008.
  26. ^ Wiffen PJ, Wee B, Moore RA (April 2016). "Oral morphine for cancer pain". Cochrane жүйелік шолулардың мәліметтер базасы. 4: CD003868. дои:10.1002/14651858.CD003868.pub4. PMC  6540940. PMID  27105021.
  27. ^ Schrijvers D, van Fraeyenhove F (2010). "Emergencies in palliative care". Cancer Journal. 16 (5): 514–20. дои:10.1097/PPO.0b013e3181f28a8d. PMID  20890149.
  28. ^ Naqvi F, Cervo F, Fields S (August 2009). "Evidence-based review of interventions to improve palliation of pain, dyspnea, depression". Гериатрия. 64 (8): 8–10, 12–4. PMID  20722311.
  29. ^ Parshall MB, Schwartzstein RM, Adams L, Banzett RB, Manning HL, Bourbeau J, et al. (February 2012). «Американдық кеуде қоғамының ресми мәлімдемесі: ентігу механизмдерін, бағалауды және басқаруды жаңарту». Американдық тыныс алу және сыни медициналық көмек журналы. 185 (4): 435–52. дои:10.1164 / rccm.201111-2042ST. PMC  5448624. PMID  22336677.
  30. ^ Малер Д.А., Селекки П.А., Харрод КГ, Бендитт Дж.О., Карриери-Кольман V, Кертис JR және т.б. (Наурыз 2010). «Американдық кеуде дәрігерлері колледжі өкпе немесе жүрек ауруы асқынған науқастарда ентігуді басқару туралы консенсус мәлімдемесі». Кеуде. 137 (3): 674–91. дои:10.1378 / кеуде.09-1543. PMID  20202949. S2CID  26739450.
  31. ^ Mattick RP, Digiusto E, Doran C, O'Brien S, Kimber J, Henderson N, Breen B, Sheirer J, Gates G, Shakeshaft A, NEPOD Trial Investigators (2004). Опиоидтық тәуелділікке арналған фармакотерапияның ұлттық бағасы (NEPOD): нәтижелер туралы есеп және ұсыныстар (PDF). Монография сериясы № 52. Австралия үкіметі. ISBN  978-0-642-82459-2. Архивтелген түпнұсқа (PDF) 2012 жылғы 10 қазанда.
  32. ^ Томпсон Д.Р. (сәуір, 2001). «Одди сфинктеріне наркотикалық анальгетикалық әсерлер: панкреатитті емдеудегі мәліметтер мен емдік әсерлерге шолу». Американдық гастроэнтерология журналы. 96 (4): 1266–72. PMID  11316181.
  33. ^ а б c г. e f Furlan AD, Sandoval JA, Mailis-Gagnon A, Tunks E (мамыр 2006). «Созылмалы қатерлі ісік ауруына қарсы опиоидтар: тиімділік пен жанама әсерлердің мета-анализі». CMAJ. 174 (11): 1589–94. дои:10.1503 / cmaj.051528. PMC  1459894. PMID  16717269.
  34. ^ Стефано Г.Б., Чжу В, кадет П, Билфингер ТВ, Mantione K (наурыз 2004). «Морфин азықтық оксидтің босатылуын сүтқоректілердің асқазан-ішек жолында опиат рецепторларының микро (3) кіші түрі арқылы арттырады: эндогенді морфин үшін гормоналды рөл». Физиология және фармакология журналы. 55 (1 Pt 2): 279–88. PMID  15082884.
  35. ^ Calignano A, Moncada S, Di Rosa M (желтоқсан 1991). «Эндогендік азот оксиді морфин тудыратын іш қатуды модуляциялайды». Биохимиялық және биофизикалық зерттеулер. 181 (2): 889–93. дои:10.1016 / 0006-291X (91) 91274-G. PMID  1755865.
  36. ^ Бреннан МДж (наурыз 2013). «Опиоидты терапияның эндокриндік қызметке әсері». Американдық медицина журналы. 126 (3 қосымша 1): S12-8. дои:10.1016 / j.amjmed.2012.12.001. PMID  23414717.
  37. ^ Colameco S, Coren JS (қаңтар 2009). «Опиоидты индуцирленген эндокринопатия». Американдық остеопатикалық қауымдастық журналы. 109 (1): 20–5. PMID  19193821.
  38. ^ Kerr B, Hill H, Coda B, Calogero M, Chapman CR, Hunt E және т.б. (Қараша 1991). «Морфиннің концентрацияға байланысты адамдағы таным мен қозғалтқышты басқаруға әсері». Нейропсихофармакология. 5 (3): 157–66. PMID  1755931.
  39. ^ Friswell J, Phillips C, Holding J, Morgan CJ, Brandner B, Curran HV (маусым 2008). «Опиоидтардың дені сау ерлер мен әйелдердің есте сақтау функцияларына өткір әсері». Психофармакология. 198 (2): 243–50. дои:10.1007 / s00213-008-1123-x. PMID  18379759. S2CID  2126631.
  40. ^ Galski T, Williams JB, Ehle HT (наурыз 2000). «Опиоидтардың көлік жүргізу қабілетіне әсері». Ауырсыну мен симптомдарды басқару журналы. 19 (3): 200–8. дои:10.1016 / S0885-3924 (99) 00158-X. PMID  10760625.
  41. ^ а б c Мартин WR, Фрейзер HF (қыркүйек 1961). «Постаддикттерге тамыр ішіне енгізілген героин мен морфиннің физиологиялық және субъективті әсерін салыстырмалы түрде зерттеу». Фармакология және эксперименттік терапевтика журналы. 133: 388–99. PMID  13767429.
  42. ^ а б Ұлттық нашақорлық институты (NIDA) (сәуір 2013). «Героин». DrugFacts. АҚШ ұлттық денсаулық сақтау институттары. Архивтелген түпнұсқа 2005 жылғы 30 қарашада. Алынған 29 сәуір 2008.
  43. ^ Roshanpour M, Ghasemi M, Riazi K, Rafiei-Tabatabaei N, Ghahremani MH, Dehpour AR (ақпан 2009). «Тышқандардағы морфиннің антиконвульсанттық әсеріне төзімділік: ультра төмен дозада налтрексонмен тосқауыл қою». Эпилепсияны зерттеу. 83 (2–3): 261–4. дои:10.1016 / j.eplepsyres.2008.10.011. PMID  19059761. S2CID  21651602.
  44. ^ Koch T, Höllt V (ақпан 2008). «Опиоидтық төзімділік пен тәуелділіктегі рецепторлардың интериорализациясының рөлі». Фармакология және терапевтика. 117 (2): 199–206. дои:10.1016 / j.pharmthera.2007.10.003. PMID  18076994.
  45. ^ «Неліктен біз» суық Түркиядан «бас тартамыз?». Мұрағатталды түпнұсқадан 2016 жылғы 21 қарашада. Алынған 21 қараша 2016.
  46. ^ «Опиаттардан бас тарту кезеңдері». Мұрағатталды түпнұсқасынан 2014 жылғы 5 маусымда. Алынған 13 маусым 2014.
  47. ^ Чан Р, Ирвин Р, Уайт Дж (ақпан 1999). «Морфинді енгізу кезіндегі жүрек-қан тамырларының өзгеруі және егеуқұйрықтан өздігінен кету». Еуропалық фармакология журналы. 368 (1): 25–33. дои:10.1016 / S0014-2999 (98) 00984-4. PMID  10096766.
  48. ^ «Морфин (және героин)». Есірткі және адамның тиімділігі туралы ақпараттар. АҚШ-тың Ұлттық қозғалыс қауіпсіздігі басқармасы. Архивтелген түпнұсқа 2006 жылғы 3 қазанда. Алынған 17 мамыр 2007.
  49. ^ «Есірткі». DEA туралы қысқаша ақпарат және есірткі, есірткіге тәуелділік, есірткіге сипаттама. АҚШ-тың есірткімен күрес басқармасы. Түпнұсқадан мұрағатталған 14 қаңтар 2012 ж.CS1 maint: жарамсыз url (сілтеме)
  50. ^ Далримпл Т (2006). Романстық опиаттар: фармакологиялық өтірік және тәуелділік бюрократиясы. Кездесу. бет.160. ISBN  978-1-59403-087-1.
  51. ^ O'Neil MJ (2006). Мерк индексі: химиялық заттар, дәрі-дәрмектер және биологиялық энциклопедия. Whitehouse Station, NJ: Мерк. ISBN  978-0-911910-00-1.
  52. ^ а б c г. e Lide DR, ред. (2004). Химия және физика бойынша CRC анықтамалығы: химиялық және физикалық деректердің дайын анықтамалығы (85 ред.). Boca Ratan Флорида: CRC Press. ISBN  978-0-8493-0485-9.
  53. ^ а б MedlinePlus - морфиннің дозалануы Мұрағатталды 24 мамыр 2016 ж Wayback Machine Жаңарту күні: 2009 жылғы 2 наурыз. Жаңартылған: Джон Э. Дульднер, кіші, м.ғ.д.
  54. ^ DrugBank - морфин Мұрағатталды 11 шілде 2017 ж Wayback Machine Жаңарту күні: 2017 жылғы 11 шілде.
  55. ^ Macchiarelli L, Arbarello Cave Bondi P, Di Luca NM, Feola T (2002). Medicina Legale (компендио) (II басылым). Италия, Турин: Minerva Medica басылымдары.
  56. ^ Біріккен Ұлттар Ұйымының PDF [1] төрт классты қамтиды
  57. ^ Корбетт А.Д., Патерсон С.Ж., Костерлиц HW (1993). Опиоидтар. Эксперименттік фармакология туралы анықтама. 104 / 1. Берлин, Гайдельберг: Шпрингер. 645–679 бет. дои:10.1007/978-3-642-77460-7_26. ISBN  978-3-642-77462-1. ISSN  0171-2004.
  58. ^ а б Codd EE, Shank RP, Schupsky JJ, Raffa RB (қыркүйек 1995). «Серотонин және норадреналин қабылдау орталықтандырылған әсер ететін анальгетиктердің белсенділігін тежейді: құрылымдық детерминанттар және антоцицепциядағы рөлі». Фармакология және эксперименттік терапевтика журналы. 274 (3): 1263–70. PMID  7562497.
  59. ^ King TL, Brucker MC (25 қазан 2010). Әйелдер денсаулығына арналған фармакология. Джонс және Бартлетт баспагерлері. 332–3 бет. ISBN  978-1-4496-1073-9.
  60. ^ Тасқын P, Алеши П (28 ақпан 2014). «Операциядан кейінгі және созылмалы ауырсыну: жүйелік және аймақтық ауырсыну әдістері». Chestnut DH, Wong CA, Tsen KC, Ngan Kee WD, Beilin Y, Mhyre J (редакциялары). Каштанның акушерлік анестезиясы: принциптері мен практикасы электронды кітап. Elsevier денсаулық туралы ғылымдар. 611–2 бет. ISBN  978-0-323-11374-8.
  61. ^ Tiziani AP (1 маусым 2013). Хавардтың есірткіге арналған мейірбикелік нұсқаулығы. Elsevier денсаулық туралы ғылымдар. 933– бет. ISBN  978-0-7295-8162-2.
  62. ^ Ogura T, Egan TD (2013). «15 тарау - опиоидты агонистер мен антагонисттер». Наркозға арналған фармакология және физиология: негіздері және клиникалық қолданылуы. Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевье / Сондерс. дои:10.1016 / B978-1-4377-1679-5.00015-6. ISBN  978-1-4377-1679-5.
  63. ^ Йеккирала А.С., Калюжный А.Е., Портогез PS (ақпан 2010). «Стандартты опиоидты агонистер гетеромерлі опиоидты рецепторларды белсендіреді: морфин мен [d-Ala (2) -MePhe (4) -Glyol (5)] энкефалинді таңдамалы μ-δ агонистері ретінде»). ACS химиялық неврология. 1 (2): 146–54. дои:10.1021 / cn9000236. PMC  3398540. PMID  22816017.
  64. ^ Yekkirala AS, Banks ML, Lunzer MM, Negus SS, Rice KC, Portoghese PS (қыркүйек 2012). «Клиникада қолданылатын опиоидты анальгетиктер резус маймылдарындағы μ-δ опиоидты рецепторлардың гетеромерлері арқылы антоцицепцияны тудырады». ACS химиялық неврология. 3 (9): 720–7. дои:10.1021 / cn300049m. PMC  3447399. PMID  23019498.
  65. ^ а б «MS-Contin (морфин сульфатының бақыланатын шығарылуы) дәрілік заттар туралы ақпарат: клиникалық фармакология». Ақпаратты тағайындау. RxList. Архивтелген түпнұсқа 15 мамыр 2007 ж.
  66. ^ Келли Е (тамыз 2013). «Μ-опиоидты рецептордағы тиімділік және лигандтың ауытқуы». Британдық фармакология журналы. 169 (7): 1430–46. дои:10.1111 / сағ.12222. PMC  3724102. PMID  23646826.
  67. ^ Чиен CC, Пастернак GW (мамыр 1995). «Сигма антагонистері егеуқұйрықтардағы опиоидты анальгезияны күшейтеді». Неврология туралы хаттар. 190 (2): 137–9. дои:10.1016 / 0304-3940 (95) 11504-P. PMID  7644123. S2CID  10033780.
  68. ^ Herman BH, Vocci F, P Bridge (желтоқсан 1995). «NMDA рецепторлары антагонистерінің және азот оксиді синтаза ингибиторларының опиоидтық төзімділікке және тоқтату әсеріне әсері. Опиаттарға тәуелділік үшін дәрі-дәрмектерді дамыту мәселелері». Нейропсихофармакология. 13 (4): 269–93. дои:10.1016 / 0893-133X (95) 00140-9. PMID  8747752.
  69. ^ Логуинов А.В., Андерсон Л.М., Кросби Г.Д., Юхананов Р.Ы. (тамыз 2001). «Жедел морфинді қабылдағаннан кейінгі геннің экспрессиясы». Физиологиялық геномика. 6 (3): 169–81. дои:10.1152 / физиолгеномика.2001.6.3.169. PMID  11526201. S2CID  9296949.
  70. ^ Messmer D, Hatsukari I, Hitosugi N, Schmidt-Wolf IG, Singhal PC (2006). «Морфин адамның деноцитті дендритті жасушалары арқылы IL-10 және IL-12 түзілуін өзара реттейді және Т жасушаларының активтенуін күшейтеді». Молекулалық медицина. 12 (11–12): 284–90. дои:10.2119 / 2006-00043. Мессмер. PMC  1829197. PMID  17380193.
  71. ^ Кларк Дж.Д., Ши Х, Ли Х, Циао Ю, Лян Д, Ангст MS, Yeomans DC (қазан 2007). «Морфин цитокиннің жергілікті экспрессиясын және кесілгеннен кейін нейтрофилдердің инфильтрациясын төмендетеді». Молекулалық ауырсыну. 3: 1744-8069–3-28. дои:10.1186/1744-8069-3-28. PMC  2096620. PMID  17908329.
  72. ^ Trescot AM, Datta S, Lee M, Hansen H (наурыз 2008). «Опиоидты фармакология». Ауырсыну дәрігері. 11 (2 қосымша): S133-53. PMID  18443637.
  73. ^ Килпатрик Г.Ж., Смит ТВ (қыркүйек 2005). «Морфин-6-глюкуронид: әрекеттері мен механизмдері». Медициналық зерттеулерге шолу. 25 (5): 521–44. дои:10.1002 / мед.20035. PMID  15952175. S2CID  20887610.
  74. ^ а б van Dorp EL, Romberg R, Sarton E, Bovill JG, Dahan A (маусым 2006). «Морфин-6-глюкуронид: операциядан кейінгі ауырсынуды басу үшін морфиннің ізбасары?». Анестезия және анальгезия. 102 (6): 1789–97. дои:10.1213 / 01.ane.0000217197.96784.c3. PMID  16717327. S2CID  18890026. Мұрағатталды түпнұсқадан 2008 жылғы 1 желтоқсанда.
  75. ^ а б Дженкинс АЖ (2008) ерекше дәрілік заттардың фармакокинетикасы. Карч СБ-да (Ред), Қолданылған дәрілік заттардың фармакокинетикасы және фармакодинамикасы. CRC Press: Boca Raton.
  76. ^ а б c «Морфин, баяу бөліну (ауызбен)». Мэриленд Университетінің медициналық орталығы. Мұрағатталды түпнұсқадан 2015 жылғы 22 желтоқсанда.
  77. ^ Pedersen L, Fredheim O (ақпан 2015). «Созылмалы қатерлі ісік ауруы кезіндегі опиоидтар: әлі күнге дейін тұрақты босатылатын опиоидтардың артықшылығы туралы дәлел жоқ». Клиникалық фармакология және терапевтика. 97 (2): 114–5. дои:10.1002 / cpt.26. PMID  25670511. S2CID  5603973. Соңғы рет 18 қараша 2015 жылы қаралды
  78. ^ а б «Дозалау және қолдану». Көрініс. Мұрағатталды түпнұсқадан 2015 жылғы 31 қазанда. Алынған 21 желтоқсан 2015.
  79. ^ а б «EndLink: Интернетке негізделген өмірді күтуге арналған білім беру бағдарламасы - морфинді мөлшерлеу» (PDF). Солтүстік-Батыс университеті. Мұрағатталды (PDF) түпнұсқадан 2016 жылғы 4 наурызда.
  80. ^ Baselt RC (2008). Адамға улы дәрілерді және химиялық заттарды орналастыру (8-ші басылым). Фостер Сити, Калифорния: Биомедициналық басылымдар. 1057–1062 бет. ISBN  978-0-9626523-7-0.
  81. ^ Vandevenne M, Vandenbussche H, Verstraete A (2000). «Несептегі зиянды препараттарды анықтау уақыты». Acta Clinica Belgica. 55 (6): 323–33. дои:10.1080/17843286.2000.11754319. PMID  11484423. S2CID  43808583.
  82. ^ Verstraete AG (сәуір 2004). «Қандағы, зәрдегі және ауыз қуысындағы сұйықтықтағы есірткіні анықтау уақыты». Есірткіні терапевтік бақылау. 26 (2): 200–5. дои:10.1097/00007691-200404000-00020. PMID  15228165. S2CID  385874.
  83. ^ Капур Л (1995). Апиын көкнәрі: ботаника, химия және фармакология. Америка Құрама Штаттары: CRC Press. б. 164. ISBN  978-1-56024-923-8.
  84. ^ Винсент П.Г., Bare CE, Gentner WA (желтоқсан 1977). «Әр түрлі жастағы Papaver bracteatum Lindl селекциясының құрамында тебейн.» Фармацевтикалық ғылымдар журналы. 66 (12): 1716–9. дои:10.1002 / jps.2600661215. PMID  925935.
  85. ^ Стюарт О (2000). Функционалды неврология. Нью-Йорк: Спрингер. б. 116. ISBN  978-0-387-98543-5.
  86. ^ «μ рецепторы». IUPHAR / BPS ФАРМАКОЛОГИЯСЫ бойынша нұсқаулық. Халықаралық базалық және клиникалық фармакология одағы. 15 наурыз 2017 ж. Мұрағатталды түпнұсқадан 2017 жылғы 7 қарашада. Алынған 28 желтоқсан 2017. Морфин эндогендік жолмен жүреді [117 ].
  87. ^ а б Poeaknapo C, Schmidt J, Brandsch M, Dräger B, Zenk MH (қыркүйек 2004). «Адам жасушаларында морфиннің эндогендік түзілуі». Америка Құрама Штаттарының Ұлттық Ғылым Академиясының еңбектері. 101 (39): 14091–6. Бибкод:2004PNAS..10114091P. дои:10.1073 / pnas.0405430101. PMC  521124. PMID  15383669. Адам жасушалары морфин алкалоидін түзе алатыны сөзсіз.
  88. ^ Ван Х, Ли Дж, Донг Г, Юэ Дж (ақпан 2014). «CYP2D миының эндогендік субстраттары». Еуропалық фармакология журналы. 724: 211–8. дои:10.1016 / j.ejphar.2013.12.025. PMID  24374199. Сонымен қатар, CYP2D әртүрлі прекурсорлардан эндогендік морфин синтезіне қатысады, соның ішінде L-3,4-дигидроксифенилаланин (L-DOPA), ретикулин, тетрагидропапаверолин (THP) және тирамин (Кулкарни, 2001; Мантион және басқалар, 2008; Чжу, 2008).
  89. ^ Новак Б, Хадликки Т, Рид Дж, Мюлзер Дж, Тренер Д (наурыз 2000). «Морфин синтезі және биосинтез-жаңарту» (PDF). Қазіргі органикалық химия. 4 (3): 343–362. CiteSeerX  10.1.1.515.9096. дои:10.2174/1385272003376292. Мұрағатталды (PDF) түпнұсқадан 2012 жылғы 19 маусымда.
  90. ^ Le Page M (18 мамыр 2015). «Үйде дайындалған героин: жақында кез-келген адам заңсыз есірткі жасай алады». Жаңа ғалым. Мұрағатталды түпнұсқасынан 2016 жылғы 13 сәуірде.
  91. ^ РФ қызметі (25.06.2015). «Қантты-морфинге айналдырудың соңғы сатысы дешифрленді». Ғылым. Мұрағатталды түпнұсқадан 2015 жылғы 21 тамызда.
  92. ^ Галани С, Тоди К, Тренчард И.Ж., Филсинджер Интерранте М, Смолке CD (қыркүйек 2015). «Ашытқыдағы опиоидтардың толық биосинтезі». Ғылым. 349 (6252): 1095–100. Бибкод:2015Sci ... 349.1095G. дои:10.1126 / science.aac9373. PMC  4924617. PMID  26272907.
  93. ^ «Ашытқыға негізделген опиоидты өндіріс аяқталды». 13 тамыз 2015. Мұрағатталды түпнұсқадан 2015 жылғы 7 қыркүйекте. Алынған 15 тамыз 2015.
  94. ^ DeRuiter J (күз 2000). «Наркотикалық анальгетиктер: морфин және» шеткері модификацияланған «морфин аналогтары» (PDF). Есірткіге қарсы әрекет принциптері 2. Оберн университеті. Мұрағатталды (PDF) 2012 жылғы 11 қаңтардағы түпнұсқадан.
  95. ^ Героин (морфин диацетаты) - бұл I кестемен басқарылатын зат, сондықтан ол Америка Құрама Штаттарында клиникалық қолданылмайды;[дәйексөз қажет ] бұл дәрі-дәрмектерге рұқсат етілген Біріккен Корольдігі және Канада және континентальды Еуропаның кейбір елдері, оны пайдалану өте кең таралған (гидрохлорид тұзының дәрежесінде)[түсіндіру қажет ] Ұлыбританияда.[дәйексөз қажет ]
  96. ^ Морфин валераты - көптеген жылдар бұрын Еуропада және басқа жерлерде танымал Тривалин деп аталатын пероральді және парентеральді енгізу үшін қол жетімді дәрі-дәрмектің бір ингредиенті, оны қазіргі кездегі, өзімен байланысты емес, сол аттас шөптен жасалған препаратпен шатастыруға болмайды. кофеин және кокаин.[дәйексөз қажет ] Төртінші ингредиент ретінде кодеин валераттан тұратын нұсқа Тетравалин деп аталады.[дәйексөз қажет ]
  97. ^ Гейтс М, Цхуди Г (сәуір, 1956). «Морфин синтезі». Американдық химия қоғамының журналы. 78 (7): 1380–1393. дои:10.1021 / ja01588a033.
  98. ^ Күріш КК (шілде 1980). «Синтетикалық апиын алкалоидтары және туындылары. (±) -дигидротебаинон, (±) -дигидрокодеинон және (±) -норгидрокродеинонның қысқа толық синтезі морфин, кодеин және конгенерлердің практикалық синтезіне тәсіл ретінде» «. Органикалық химия журналы. 45 (15): 3135–3137. дои:10.1021 / jo01303a045.
  99. ^ Эванс Д.А., Митч Ч. (қаңтар 1982). «Морфин алкалоидтарының жалпы синтезіне бағытталған зерттеулер». Тетраэдр хаттары. 23 (3): 285–288. дои:10.1016 / S0040-4039 (00) 86810-0.
  100. ^ Toth JE, Hamann PR, Fuchs PL (қыркүйек 1988). «(Dl) -морфиннің жалпы синтезімен аяқталатын зерттеулер». Органикалық химия журналы. 53 (20): 4694–4708. дои:10.1021 / jo00255a008.
  101. ^ Паркер К.А., Фокас Д (қараша 1992). «Тандемдік радикалды циклдану стратегиясы бойынша (±) -дигидроизокодиннің 11 қадамдағы конвергентті синтезі. (±) -морфиннің формальды жалпы синтезі». Американдық химия қоғамының журналы. 114 (24): 9688–9689. дои:10.1021 / ja00050a075.
  102. ^ Hong CY, Kado N, Overman LE (қараша 1993). «Апиын алкалоидтары мен морфинандарының кез-келген энантиомерінің асимметриялық синтезі. (-) - және (+) - дигидрокодеинон және (-) - және (+) - морфиннің жалпы синтезі». Американдық химия қоғамының журналы. 115 (23): 11028–11029. дои:10.1021 / ja00076a086.
  103. ^ Mulzer J, Dürner G, Trauner D (желтоқсан 1996). «(-) - Морфиннің купратты конъюгат қосуымен формальды жалпы синтезі». Angewandte Chemie International Edition ағылшын тілінде. 35 (2324): 2830–2832. дои:10.1002 / anie.199628301.
  104. ^ White JD, Hrnciar P, Stappenbeck F (қазан 1999). «(+) - молекулалық карбеноидты енгізу арқылы кодеиннің асимметриялық жалпы синтезі». Органикалық химия журналы. 64 (21): 7871–7884. дои:10.1021 / jo990905z.
  105. ^ Taber DF, Neubert TD, Rheingold AL (қазан 2002). «(-) - морфин синтезі». Американдық химия қоғамының журналы. 124 (42): 12416–7. дои:10.1021 / ja027882h. PMID  12381175. S2CID  32048193.
  106. ^ Trost BM, Tang W (желтоқсан 2002). «(-) - кодеин және (-) - морфиннің энансио селективті синтезі». Американдық химия қоғамының журналы. 124 (49): 14542–3. дои:10.1021 / ja0283394. PMID  12465957.
  107. ^ Учида К, Йокошима С, Кан Т, Фукуяма Т (қараша 2006). «(+/-) - морфиннің жалпы синтезі». Органикалық хаттар. 8 (23): 5311–3. дои:10.1021 / ol062112м. PMID  17078705.
  108. ^ Варин М, Барре Е, Иорга Б, Гиллоу С (2008). «(+/-) - кодеиннің диастереоселективті жалпы синтезі». Химия. 14 (22): 6606–8. дои:10.1002 / хим.200800744. PMID  18561354.
  109. ^ Stork G, Yamashita A, Adams J, Schulte GR, Chesworth R, Miyazaki Y, Farmer JJ (тамыз 2009). «(+/-) морфин, кодеин және тебаиннің региоспецификалық және стереоселективті синтездері, фенантрофуран жүйесіне әкелетін жоғары стереонтролялы 4 + 2 циклдік басылым арқылы». Американдық химия қоғамының журналы. 131 (32): 11402–6. дои:10.1021 / ja9038505. PMID  19624126.
  110. ^ Фримантл М (20 маусым 2005). «Әлемді өзгерткен ең жақсы фармацевтика-морфин». Химиялық және инженерлік жаңалықтар.
  111. ^ Crews JC, Denson DD (желтоқсан 1990). «Морфинді босатылатын бақыланатын препараттан қалпына келтіру. Опиоидты теріс пайдалану көзі». Қатерлі ісік. 66 (12): 2642–4. дои:10.1002 / 1097-0142 (19901215) 66:12 <2642 :: AID-CNCR2820661229> 3.0.CO; 2-B. PMID  2249204.
  112. ^ Ramoutsaki IA, Askitopoulou H, Konsolaki E (желтоқсан 2002). «Римдік Византия мәтіндеріндегі ауырсынуды басу және тыныштандыру: Mandragoras officinarum, Hyoscyamos niger және Atropa belladonna". Халықаралық конгресс сериясы. 1242: 43–50. дои:10.1016 / S0531-5131 (02) 00699-4.
  113. ^ Фридрих Сертюрнер (1805) (Редакцияға атсыз хат) Мұрағатталды 17 тамыз 2016 ж Wayback Machine, Journal of Pharmacie für Aerzte, Apotheker und Chemisten (Дәрігерлерге, аптекаларға және химиктерге арналған дәріхана журналы), 13 : 229–243; «III. Säure im Opium» (апиын құрамындағы қышқыл), 234–235 беттер мен «I. Nachtrag zur Charakteristik der Säure im Opium» (апиын құрамындағы қышқылдың сипаттамалары туралы қосымша), 236–241 беттерді қараңыз. .
  114. ^ а б Dahan A, Aarts L, Smith TW (қаңтар 2010). «Опиоидты дем алу депрессиясының жиілігі, қалпына келуі және алдын-алу». Анестезиология. 112 (1): 226–38. дои:10.1097 / ALN.0b013e3181c38c25. PMID  20010421.
  115. ^ Сертюрнер бұл терминді ойлап тапты морфий ішінде: Sertuerner (1817) «Ueber das Morphium, eine neue salzfähige Grundlage, und die Mekonsäure, als Hauptbestandtheile des Opiums» (Опиумның негізгі компоненттері ретінде морфин, жаңа тұзданатын [яғни, тұнбалы], фундаменталды зат және мекон қышқылы туралы), Аннален дер Физик, 55 : 56–89. Ол болды Гей-Люссак, француз химигі және редакторы Annales de Chimie et de Physique, кім бұл сөзді ойлап тапты морфин Сертуенердің неміс тіліндегі түпнұсқа мақаласының француз тіліндегі аудармасында: Sertuener (1817) «De l'opium талдаңыз: De la morphine et de l'acide méconique, considérés comme party essentielles de l'opium» (Апиынның анализі: апиынның маңызды құрамдастары болып саналатын морфин мен мекон қышқылында), Annales de Chimie et de Physique, 2 серия, 5 : 21-42. Б. 22: «... car il a pris pour cette зат, que j'appelle морфин (морфий), ce qui n'en était qu'une combinaison avec l'acide de l'opium." (... ол үшін [яғни, француз химигі және фармацевті Шарль Деросн (1780–1846)] сол затты [яғни, апиынның белсенді ингредиенті] қабылдады, мен оны “морфин” деп атаймын (немесе морфий), оның құрамдас бөлігі қандай болды апиын қышқылы.)
  116. ^ Offit P (наурыз - сәуір 2017). «Құдайдың өз дәрісі». Скептикалық сұраушы. 41 (2): 44.
  117. ^ Жылдық тіркелім. Дж. Додсли. 1824. б.1. Алынған 1 қыркүйек 2015. Эдме.
  118. ^ Дэвенпорт-Хайнс Р (2003). Ұмытуға ұмтылу: есірткінің ғаламдық тарихы. В.В. Нортон. б. 68. ISBN  978-0-393-32545-4.
  119. ^ Vassallo SA (шілде 2004). «Льюис Х. Райттың еске алу дәрісі». ASA ақпараттық бюллетені. 68 (7): 9-10. Архивтелген түпнұсқа 2 ақпан 2014 ж.
  120. ^ «Опиатты есірткі». Дәрі-дәрмектерді медициналық емес қолдану туралы тергеу жөніндегі Канада үкіметтік комиссиясының есебі. Канада үкіметтік комиссиясы. Мұрағатталды түпнұсқасынан 2007 жылғы 4 сәуірде.
  121. ^ Mandel J. «АҚШ-тың есірткі саясатының мифтік тамыры - сарбаз ауруы және азаматтық соғыс кезіндегі нашақорлар». Мұрағатталды түпнұсқасынан 2007 жылғы 5 сәуірде.
  122. ^ «Сарбаздар тарихи жалғандықпен ауырады ма?». iPromote Media Inc. 2006. мұрағатталған түпнұсқа 2007 жылғы 27 қыркүйекте.
  123. ^ Winger G, Hursh SR, Casey KL, Woods JH (мамыр 2002). «Әр түрлі әсер ету деңгейіне ие үш N-метил-D-аспартат антагонистерінің салыстырмалы күшейту күші». Фармакология және эксперименттік терапевтика журналы. 301 (2): 690–7. дои:10.1124 / jpet.301.2.690. PMID  11961074. S2CID  17860947.
  124. ^ «Морфинді үйден оңай емдеу». Құрлықтағы ай сайын. 35 (205): 14. 1900. Мұрағатталды түпнұсқадан 2014 жылғы 1 ақпанда.
  125. ^ Гулланд Дж.М., Робинсон Р (1925). «Кодеин және тебейн конституциясы». Манчестердің әдеби-философиялық қоғамының естеліктері мен еңбектері. 69: 79–86.
  126. ^ Дикман С (3 қазан 2003). «Маршалл Д. Гейтс, морфинді алғашқы синтездеуге арналған химик, өлді». Баспасөз хабарламасы. Рочестер университеті. Мұрағатталды түпнұсқадан 2010 жылғы 1 желтоқсанда.
  127. ^ Байер I (шілде 1987). «[Янос Кабай және көкнәр сабанының процесі. Өлімінің 50 жылдығына арналған еске алу]». Acta Pharmaceuticalica Hungarica. 57 (3–4): 105–10. PMID  3314338.
  128. ^ Чжу В, кадет П, Баггерман Г, Мантионе К.Дж., Стефано Г.Б (желтоқсан 2005). «Адамның ақ қан жасушалары морфинді синтездейді: CYP2D6 модуляциясы». Иммунология журналы. 175 (11): 7357–62. дои:10.4049 / jimmunol.175.11.7357. PMID  16301642.
  129. ^ Anlage III (zu § 1 Abs. 1) verkehrsfähige und verschreibungsfähige Betäubungsmittel Мұрағатталды 28 сәуір 2014 ж Wayback Machine
  130. ^ 82 FR 51293
  131. ^ «Халықаралық бақылаудағы есірткі заттарының тізімі» (PDF). Сары тізім (PDF) (50-ші басылым): 5. наурыз 2011 ж. Мұрағатталды (PDF) түпнұсқасынан 2014 жылғы 22 желтоқсанда.
  132. ^ «Морфия | Лорико арқылы морфияның анықтамасы». Лексикалық сөздіктер | Ағылшын. Алынған 14 қыркүйек 2019.
  133. ^ Миллер, Ричард Лоуренс (1 қаңтар 2002). Тәуелді есірткі энциклопедиясы. Greenwood Publishing Group. б. 306. ISBN  978-0-313-31807-8.
  134. ^ Милани Б. Шолтен (3-ші басылым). Швейцария: Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымы. 1–22 бет. Мұрағатталды түпнұсқадан 2018 жылғы 5 маусымда. Алынған 17 қаңтар 2018.
  135. ^ Human Rights Watch (2011). «Ауырсынуды емдеудің жаһандық жағдайы; адам құқығы ретінде паллиативті көмекке қол жеткізу». Human Rights Watch. Алынған 27 қаңтар 2020.
  136. ^ McNeil Jr DG (10 қыркүйек 2007). «Есірткіге тыйым салынды, әлемдегі көптеген кедейлер азап шегуде». New York Times. Мұрағатталды түпнұсқадан 2011 жылғы 11 мамырда. Алынған 11 қыркүйек 2007.

Сыртқы сілтемелер

  • «Морфин». Есірткі туралы ақпарат порталы. АҚШ ұлттық медицина кітапханасы.
  • Морфин және героин кезінде Бейнелердің периодтық жүйесі (Ноттингем университеті)
  • Бейне: көктамыр ішіне морфинді жүктеу (Vimeo) (YouTube) - Денсаулық сақтау мамандарына анальгетиктерді, атап айтқанда морфинді көктамыр ішіне жүктеудің негізгі бағыттарын үйрететін қысқаша білім бейне.