Глюкуронизация - Glucuronidation - Wikipedia

Глюкуронизация жиі қатысады дәрілік зат алмасуы сияқты заттардан тұрады есірткілер, ластаушы заттар, билирубин, андрогендер, эстрогендер, минералокортикоидтар, глюкокортикоидтар, май қышқылы туындылар, ретиноидтар, және өт қышқылдары. Бұл байланыстарды қамтиды гликозидтік байланыстар.[1]

Механизм

Глюкурондану глюкурон қышқылының компонентінің берілуінен тұрады уридинфосфат глюкурон қышқылы бірнеше түрінің кез келгені бойынша субстратқа UDP-глюкуронозилтрансфераза.

Глюкуронизация BiphenylAmine.svg

UDP-глюкурон қышқылы (а арқылы байланысқан глюкурон қышқылы гликозидті байланыс дейін уридин дифосфаты ) процестегі аралық болып табылады және қалыптасады бауыр. Мысалдың бірі - ан-ның N-глюкурондануы хош иісті амин, 4-аминобифенил, адамның, егеуқұйрықтың немесе тышқанның бауырынан UGT1A4 немесе UGT1A9 арқылы.[2]

Глюкурондану нәтижесінде пайда болатын заттар белгілі глюкуронидтер (немесе глюкуронозидтер) және әдетте олар әлдеқайда көп су -еритін құрамында бастапқыда синтезделген құрамында глюкурон қышқылы жоқ заттарға қарағанда. Адам ағзасы глюкурондануды қолдана отырып, әртүрлі заттардың көп мөлшерін суда еритін етеді және осылайша оларды организмнен несеп немесе нәжіс арқылы шығаруға мүмкіндік береді (бауырдан өт арқылы). Гормондар денеде оңай тасымалдауға мүмкіндік беретін глюкуронизацияланған. Фармакологтар дәрі-дәрмектерді глюкурон қышқылымен байланыстырып, көптеген терапевтік терапияның тиімді түрлерін ұсынады. Кейде глюкуронданудан кейін улы заттар да аз уытты болады.

Ксенобиотикалық молекулалардың конъюгациясы гидрофильді сияқты глюкурон қышқылы сияқты молекулалық түрлер белгілі II фаза метаболизмі.

Сайттар

Глюкурондану негізінен бауыр, дегенмен, оған жауап беретін фермент катализ, UDP-глюкуронилтрансфераза, барлық негізгі дене мүшелерінде табылған (мысалы, ішек, бүйрек, ми, бүйрек үсті безі, көкбауыр, және тимус ).[3][4]

Жалпы әсер етуші факторлар

Глюкурондану жылдамдығына әр түрлі факторлар әсер етеді, ал бұл өз кезегінде осы молекулаларға әсер етеді. рұқсат денеден. Әдетте, глюкурондану жылдамдығының жоғарылауы мақсатты дәрілерге немесе қосылыстарға потенциалды жоғалтуға әкеледі.

ФакторГлюкуронизацияға әсері[5]Негізгі дәрілік заттар немесе қосылыстар[5]
ЖасыНәресте↑Левомицетин, морфин, парацетамол, билирубин, стероидтер
Қарттар↑ немесе өзгеріссізПарацетамолға өзгеріс табылмады, оксазепам, темазепам, немесе пропранолол.
Төмендеу үшін рұқсат табылды кодеин -6-глюкуронид және өте егде жастағы адамдарда оксазепам үшін байланыссыз клиренстің төмендеуі.
ЖынысӘйелдер↓Парацетамол, оксазепам, темазепам және пропранололға арналған еркектерде клиренс жоғары. CYP1A2 бар аддитивті рөл, әйелдерде клозапин мен оланзапин концентрациясының жоғарылауы
Еркектер↑
Дене әдеттеріАртық салмақ↑Лоразепамның, оксазепамның, темазепамның және парацетамолдың клиренсі бауыр мөлшері мен ферменттер санының ұлғаюының нәтижесі болуы мүмкін
Салмақ жеткіліксіз / тамақтанбаған↓Левомицетин, парацетамол
Аурудың жағдайыФулминантты гепатит, цирроз↓Зидовудин, оксазепам, ламотриджин
Гипотиреоз↓Оксазепам, парацетамол
АҚТҚ↓Парацетамол
Темекі шегу↑Пропранолол, оксазепам, лоразепам, парацетамол. Клозапин мен оланзапин концентрациясының төмендеуіне әкелетін CYP1A2 индукциясы бар аддитивті рөл.

Зардап шеккен дәрілер

Метаболизмнің бір бөлігі ретінде глюкурондануға арналған субстраттар болып табылатын көптеген дәрілерге олардың спецификалық глюкуронизилтрансфераза типтерінің ингибиторлары немесе индукторлары айтарлықтай әсер етеді:

СубстратГлюкуронизация ингибиторлары[5]Глюкуронизация индукторлары[5][6]
Морфин
  • Амитриптилин
  • Кломипрамин
  • Клоназепам
  • Диазепам
  • Флунитразепам
  • Лоразепам
  • Нитразепам
  • Оксазепам
  • Кодеин
Оксазепам
  • Этинилэстрадиол
  • Фенопрофен
  • Ибупрофен
  • Кетопрофен
  • Напроксен
  • Фенобарбитон
  • Фенитоин
Билирубин
Парацетамол
  • Этинилэстрадиол
  • Пробенецид
  • Пропранолол
Андростерон
  • Прометазин
  • Хлорпромазин
Карбамазепин-
10,1 1-трансдиол
  • Вальпрой қышқылы
Кодеин
  • Амитриптилин
  • Диклофенак
Ламотриджин
  • Сертралин
  • Вальпрой қышқылы
Лоразепам
  • Этинилэстрадиол
  • Пробенецид
  • Вальпрой қышқылы
Темазепам
  • Пробенецид
Тестостерон
  • Амитриптилин
  • Хлорпромазин
  • Имипрамин
  • Прометазин
Зидовудин
  • Пробенецид
  • Вальпрой қышқылы

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ Король C, Rios G, Green M, Tephly T (2000). «UDP-глюкуронозилтрансферазалар». Curr. Drab Metab. 1 (2): 143–61. дои:10.2174/1389200003339171. PMID  11465080.
  2. ^ Al-Zoughool M., Talaska, G. (2006). «Бауыр микросомалары арқылы 4-аминобифенил N-глюкуронизациясы: реакция жағдайларын оңтайландыру және UDP-глюкороносилтрансфераза изоформаларын сипаттау». J. Appl. Токсикология. 26 (6): 524–532. дои:10.1002 / jat.1172. PMID  17080401.CS1 maint: бірнеше есімдер: авторлар тізімі (сілтеме)
  3. ^ Охно, шужи; Накаджин, Сидзуо (2008-10-06). «Адамның UDP-глюкуронозилтрансферазаларының мРНҚ экспрессиясын анықтау және нақты уақыттағы кері транскриптаз-полимеразды тізбектің реакциясы арқылы адамның әртүрлі ұлпаларында оқшаулауға қолдану». Дәрілік зат алмасу және орналастыру. Американдық фармакология және эксперименттік терапия қоғамы. 37 (1): 32–40. дои:10.1124 / dmd.108.023598. PMID  18838504. S2CID  5150289. Алынған 2010-11-07.
  4. ^ Bock K, Köhle C (2005). «UDP-глюкуроносилтрансфераза 1A6: құрылымдық, функционалдық және реттеуші аспектілері». Ферменттер әдісі. Фермологиядағы әдістер. 400: 57–75. дои:10.1016 / S0076-6879 (05) 00004-2. ISBN  9780121828059. PMID  16399343.
  5. ^ а б в г. Егер басқа өрістерде көрсетілмесе, онда сілтеме: Листон, Х .; Марковиц, Дж .; Devane, C. (2001). «Клиникалық психофармакологиядағы дәрілік глюкуронизация». Клиникалық психофармакология журналы. 21 (5): 500–515. дои:10.1097/00004714-200110000-00008. PMID  11593076.
  6. ^ Нил Б. Сэндсон, есірткімен өзара әрекеттесудің негізі