Панобиностат - Panobinostat

Панобиностат
Panobinostat.svg
Клиникалық мәліметтер
Сауда-саттық атауларыФаридак
Басқа атауларLBH-589
AHFS /Drugs.comфаридак
Лицензия туралы мәліметтер
Маршруттары
әкімшілік		Ауыз арқылы (капсулалар )
ATC коды
Құқықтық мәртебе
Құқықтық мәртебе
  • АҚШ: ℞-тек
  • Жалпы: ℞ (тек рецепт бойынша)
Фармакокинетикалық деректер
Биожетімділігі21%[1]
Ақуыздармен байланысуы90%[1]
МетаболизмCYP3A (40%), CYP2D6, CYP2C19[1]
Жою Жартылай ыдырау мерзімі37 сағат[1]
ШығаруНәжіс (44-77%), бүйрек (29-51%)[1]
Идентификаторлар
CAS нөмірі
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
Чеби
CompTox бақылау тақтасы (EPA)
ECHA ақпарат картасы100.230.582 Мұны Wikidata-да өзгертіңіз
Химиялық және физикалық мәліметтер
ФормулаC21H23N3O2
Молярлық масса349.434 г · моль−1
3D моделі (JSmol )
 ☒NтексеруY (Бұл не?)  (тексеру)

Панобиностат (Сауда атауы Фаридак /ˈfɛәрəг.æк/ ӘДІЛ-ə-dak ) есірткі болып табылады Новартис әр түрлі қатерлі ісіктерді емдеуге арналған. Бұл гидроксамин қышқылы[2] және таңдамалы емес ретінде әрекет етеді гистон деацетилаза ингибиторы (пан-HDAC ингибиторы).[3]

2015 жылдың 23 ақпанында ол FDA-ны пациенттерде қолдануға жеделдетілген мақұлдау алды көптеген миелома,[4][5] және 2015 жылдың 28 тамызында оны мақұлдады Еуропалық дәрі-дәрмек агенттігі сол пайдалану үшін.[6]

Медициналық қолдану

Панобиностат қатерлі ісікке қарсы препаратпен бірге қолданылады бортезомиб және кортикоид дексаметазон Бортезомиб пен анды қоса алғанда, кем дегенде екі ем қабылдаған ересектердегі көптеген миеломаны емдеу үшін иммуномодуляциялық агент.[4][7]:660

Қарсы көрсеткіштер

Препарат бала емізетін аналарға қарсы. Жануарлардағы эксперименттерге сүйене отырып, жүктілік кезінде қолданылған нәресте үшін қауіп бар; Панобиностаттың пайдасы бұл қауіптен асып түсуі мүмкін.[8]

Жанама әсерлері

Жалпы жанама әсерлерге (пациенттердің 10% -дан астамында) қан жасушаларының саны төмендейді (панцитопения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения, нейтропения, лимфопения ), тыныс алу жолдарының инфекциясы, сондай-ақ сияқты ерекше емес реакциялар шаршау, диарея, жүрек айну, бас ауруы және ұйқы проблемалары.[8]

Фармакология

Қимыл механизмі

Панобиностат бірнеше рет тежейді гистон деацетилаза ферменттер, әкелетін механизм апоптоз бірнеше жолдар арқылы қатерлі жасушалардың.[2]

Фармакокинетикасы

Панобиностат ішектен тез және толықтай сіңеді, бірақ оның мәні бар бірінші өту әсері, нәтижесінде барлығы биожетімділігі 21%. Ең жоғары қан плазмасы асқынған қатерлі ісікпен ауыратын науқастардың деңгейіне екі сағаттан кейін жетеді. Плазма ақуыздарымен байланысуы шамамен 90% құрайды. Зат метаболизденген негізінен тотығу бауыр ферменті арқылы CYP3A4 және аздап CYP2D6 және CYP2C19. Ол сондай-ақ азаяды, гидролизденеді және глюкуронизирленген анықталмаған ферменттер арқылы. Барлық метаболиттер белсенді емес сияқты.[8]

Биологиялық жартылай шығарылу кезеңі 37 сағат деп есептеледі. 29-51% -ы несеппен, 44-77% -ы арқылы шығарылады нәжіс.[8]

Зерттеулер

Клиникалық зерттеулер

2012 жылғы тамыздағы жағдай бойынша, ол қарсы тексеріліп жатыр Ходжкиннің лимфомасы, тері жасушаларының лимфомасы (CTCL)[9] және III сатыдағы қатерлі аурудың басқа түрлері клиникалық зерттеулер, қарсы миелодиспластикалық синдромдар, сүт безі қатерлі ісігі және простата обыры II кезеңдегі сынақтарда және қарсы созылмалы миеломоноцитарлық лейкемия I фаза сынағында (CMML).[10][11]

2014 жылғы жағдай бойынша панобиностат пациенттерде ЖҚТБ-ны емдеуге бағытталған I / II фазалық клиникалық зерттеулерде қолданылады жоғары белсенді антиретровирустық терапия (HAART). Бұл әдісте панобиностат пациенттің иммундық жүйесі HAART-пен бірге оны бұзады деп күтіп, АҚТҚ ДНҚ-сын науқастың ДНҚ-сынан шығару үшін қолданылады.[12][13][14]

2016 жылғы жағдай бойынша панобиностат II кезеңінде рецидивке және зерттелуде отқа төзімді диффузды ірі В-жасушалы лимфома (DLBCL).[15]

Клиникаға дейінгі зерттеулер

Панобиностат синергетикалық әсер ететіні анықталды сиролимус а зертханада ұйқы безі қатерлі ісігі жасушаларын жою Mayo клиникасы оқу. Зерттеу барысында тергеушілер бұл тіркесімнің өсірілген ұйқы безі ісік жасушаларының 65 пайызына дейін жойылғанын анықтады. Зерттеудің маңызы зор, өйткені зерттелген үш жасуша сызығы химиотерапияның әсеріне төзімді болды - көптеген ұйқы безі ісіктері сияқты.[16]

Панобиностаттың да едәуір ұлғаюы анықталды in vitro The моторлы нейронның өмір сүруі (SMN) зардап шегетін науқастардың жасушаларында ақуыз деңгейі жұлын бұлшықетінің атрофиясы.[17]

Панобиностат мақсатты түрде таңдай алды үш есе теріс сүт безі қатерлі ісігі (TNBC) жасушалары гиперацетилдену және жасуша циклінің тоқтауы арқылы G2-M ДНҚ-ның зақымдануын бақылау нүктесі; сүт безі қатерлі ісігі жасушаларына тән морфологиялық өзгерістерді ішінара қалпына келтіру.[18]

Панобиностат басқа HDAC ингибиторларымен бірге жасырын түрде жұқтырылған жасушаларда ВИЧ-1 вирусының экспрессиясын тудыруы және кешіктіруді бұзу мүмкіндігі үшін зерттелуде. Бұл тыныштық жасушалары иммундық жүйеде вирусты сақтайды деп танылмайды және антиретровирустық препараттарға жауап бермейді.[19]

2015 зерттеуі Панобиностаттың алдын алуда тиімді болғанын көрсетті диффузды ішкі понтиндік глиома in vitro және in vivo жасушалардың өсуі, оны есірткінің әлеуетті кандидаты ретінде анықтайды.[20]

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ а б c г. e Панобиностат пакетін кірістіру
  2. ^ а б Revill P, Mealy N, Serradell N, Bolos J, Rosa E (2007). «Панобиностат». Болашақтың есірткілері. 32 (4): 315. дои:10.1358 / dof.2007.032.04.1094476.
  3. ^ Кесте 3: Дамудың әртүрлі кезеңдеріндегі эпигенетикалық ингибиторларды таңдаңыз бастап Mack GS (желтоқсан 2010). «Таңдау және одан тысқары». Табиғи биотехнология. 28 (12): 1259–66. дои:10.1038 / nbt.1724. PMID  21139608.
  4. ^ а б FDA.gov панобиностатты жеделдету туралы хабарландыру (Фаридак)
  5. ^ «Панебиностаттың химиотерапия схемасы». HemOnc.org LLC.
  6. ^ «Farydak өнімі туралы мәліметтер». Еуропалық дәрі-дәрмек агенттігі.
  7. ^ Раджкумар, С.Винсент (2018). «Бірнеше миелома». Хенслиде, Марте Л .; Миловский, Матай I .; Раджкумар, С.Винсент; Шуэце, Скотт М. (ред.) ASCO-SEP: медициналық онкологиялық өзін-өзі бағалау бағдарламасы (7-ші басылым). Александрия, VA: Американдық клиникалық онкология қоғамы. ISBN  978-0-9983747-4-1. OCLC  1080368315.
  8. ^ а б c г. Хаберфельд, Н, басылым. (2016). Австрия-Кодекс (неміс тілінде). Вена: Österreichischer Apothekerverlag.
  9. ^ Клиникалық зерттеу нөмірі NCT00425555 Терінің отқа төзімді тері жасушалы лимфомасы бар ересек пациенттерде ауызша LBH589 зерттеуі »үшін ClinicalTrials.gov
  10. ^ «LBH-589 үшін зерттеулер табылды». ClinicalTrials.gov.
  11. ^ Ханзада Х.М., Ханзада М (2009). «Панобиностат (LBH589): Т-жасушалық лимфомадағы белсенділігі бар пан-деацетилаза ингибиторы». Гематология бойынша есептер. Парквилл, Австралия: Питер МакКаллум онкологиялық орталығы және Мельбурн университеті. 3 (1): 33–38.
  12. ^ Simons J (27 сәуір, 2013). «Ғалымдар АИТВ-ны емдеудің шегінде». Телеграф.
  13. ^ Клиникалық зерттеу нөмірі NCT01680094 «HDAC ингибиторы Панобиностаттың АИВ-1 экспрессиясына пациенттердегі супрессивті HAART (CLEAR) әсеріне қауіпсіздігі мен әсері» үшін ClinicalTrials.gov
  14. ^ Расмуссен Т.А., Толструп М, Бринкманн К.Р., Олесен Р, Эрикструп С, Соломон А және т.б. (Қазан 2014). «Панобиностат, гистонды деацетилаза ингибиторы, супрессивті антиретровирустық терапия кезінде АИТВ-жұқтырған науқастарда жасырын-вирустық реактивацияға арналған: фаза 1/2, бір топтық, клиникалық сынақ». Лансет. АҚТҚ. 1 (1): e13-21. дои:10.1016 / S2352-3018 (14) 70014-1. PMID  26423811.
  15. ^ Хоффман Дж (мамыр 2016). «Панобиностат отқа төзімді DLBCL бар пациенттерде белсенді болуы мүмкін». CancerTherapyAdvisor.com.
  16. ^ «Mayo Clinic зерттеушілері ұйқы безі қатерлі ісігі жасушаларына өліммен емдеуді біріктіреді». Майо клиникасы. Архивтелген түпнұсқа 2012 жылғы 20 ақпанда.
  17. ^ Гарбс Л, Риссланд М, Хөлкер I, Хеллер Р, Хауке Дж, Транкле С және т.б. (Қазан 2009). «LBH589 бірнеше тәуелсіз механизмдердің көмегімен SMN ақуыздарының 10 есеге дейін индукциясын тудырады және тіпті вальпроатқа жауап бермейтін СМА пациенттерінің жасушаларында тиімді». Адам молекулалық генетикасы. 18 (19): 3645–58. дои:10.1093 / hmg / ddp313. PMID  19584083.
  18. ^ Tate CR, Rhodes LV, Segar HC, Driver JL, Pounder FN, Burow ME, Collins-Burow BM (мамыр 2012). «Сүт безі қатерлі ісігінің үш-теріс клеткаларын гистон деацетилаза ингибиторы панобиностатпен тағайындау». Сүт безі қатерлі ісігін зерттеу. 14 (3): R79. дои:10.1186 / bcr3192. PMC  3446342. PMID  22613095.
  19. ^ Расмуссен Т.А., Шмельц Сёгаар О, Бринкманн С, Уайтмен Ф, Левин С.Р., Мельчорсен Дж, және т.б. (Мамыр 2013). «Клиникалық дамудағы HDAC ингибиторларын салыстыру: жасырын жұқтырылған жасушаларда АИТВ түзілуіне және Т-жасушалардың активтенуіне». Адамға арналған вакциналар және иммунотерапевтика. 9 (5): 993–1001. дои:10.4161 / hv.23800. PMC  3899169. PMID  23370291.
  20. ^ Grasso CS, Tang Y, Truffaux N, Berlow NE, Liu L, Debily MA және т.б. (Маусым 2015). «Диффузиялық ішкі понтикалық глиома кезіндегі функционалды анықталған терапевтік мақсаттар». Табиғат медицинасы. 21 (6): 555–9. дои:10.1038 / нм.3855. PMC  4862411. PMID  25939062.