Abemaciclib - Abemaciclib

Abemaciclib
Abemaciclib.svg
Клиникалық мәліметтер
Сауда-саттық атауларыВерценио, Верцениос, Рамивен
Басқа атауларLY2835219
AHFS /Drugs.comЕсірткіні тұтынушылар туралы ақпарат
Лицензия туралы мәліметтер
Маршруттары
әкімшілік		Ауызша (таблетка)
ATC коды
Құқықтық мәртебе
Құқықтық мәртебе
Фармакокинетикалық деректер
Биожетімділігі45%
Ақуыздармен байланысуы96.3%
Жою Жартылай ыдырау мерзімі18,3 сағ
Шығару81% нәжіс арқылы, 3% зәр арқылы
Идентификаторлар
CAS нөмірі
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ЧЕМБЛ
PDB лиганд
CompTox бақылау тақтасы (EPA)
ECHA ақпарат картасы100.233.787 Мұны Wikidata-да өңдеңіз
Химиялық және физикалық мәліметтер
ФормулаC27H32F2N8
Молярлық масса506.606 г · моль−1
3D моделі (JSmol )

Abemaciclib (сауда атаулары Верценио, Верзениос және Рамивен) жетілдірілген немесе метастатикалық емдеуге арналған препарат сүт безі қатерлі ісіктері. Ол болды дамыған арқылы Эли Лилли және ол а ретінде әрекет етеді CDK ингибиторы үшін таңдамалы CDK4 және CDK6.[1]

Ол ретінде белгіленді серпінді терапия АҚШ сүт безі обыры үшін Азық-түлік және дәрі-дәрмектерді басқару (FDA) 2015 жылдың қазанында.[2]

2017 жылдың 28 қыркүйегінде АҚШ-та FDA кейбір сүт безі қатерлі ісіктерін емдеу үшін қолдануға мақұлданды.[3]

Медициналық қолдану

2017 жылдың қыркүйек айынан бастап Abemaciclib АҚШ-та «гормональды рецепторы (HR) бар, ересек науқастарға, адамның эпидермистің өсу факторының рецепторы 2 (HER2) - пациенттің гормонын өзгертетін терапия қабылдағаннан кейін дамыған теріс дамыған немесе метастатикалық сүт безі қатерлі ісігі ».[3]

Салыстырылған зерттеулерде фульвестрант plus abemaciclib to fulvestrant plus плацебо сүт безі қатерлі ісігімен ауыратын науқастарда, прогрессиясыз өмір сүру плацебо режиміндегі 9,3 аймен салыстырғанда абемациклиб терапиясында орта есеппен 16,4 айды құрады.[4]

Жанама әсерлері

Зерттеулер кезінде пациенттердің 20% немесе одан көпінде пайда болған жанама әсерлері диарея, жүрек айну және құсу, лейкопения (лейкоциттер саны төмен), соның ішінде нейтропения, анемия (эритроциттердің төмен мөлшері), тромбоцитопения (тромбоциттер саны төмен), асқазан ауруы, инфекциялар, шаршау, тәбеттің төмендеуі және бас ауруы.[5][4]

Өзара әрекеттесу

Абемациклиб негізінен бауыр ферментімен метаболизденеді CYP3A4, осы ферменттің ингибиторлары (мысалы кетоконазол ) өседі деп күтілуде қан плазмасы концентрациялары. Керісінше, CYP3A4 индукторлары плазмадағы абемациблиб концентрациясын төмендетеді, бұл зерттеуде көрсетілгендей рифампицин.[4]

Фармакология

Қимыл механизмі

Байланысты препараттар сияқты палбоциклиб және рибоцикл, abemaciclib ферменттерді тежейді циклинге тәуелді киназа 4 (CDK4) және циклинге тәуелді киназа 6 (CDK6).[4] Бұл ферменттер жауапты фосфорлау және осылайша ретинобластома ақуызы, ол рөл атқарады жасушалық цикл G1 прогрессиясы (бірінші аралық ) S-ге (синтез ) фаза.[6] Бұл жолды блоктау жасушалардың S фазасына өтуіне жол бермейді, осылайша индукциялайды апоптоз (жасуша өлімі).[4]Қатерлі ісік жасушаларының сызықтарын қолдана отырып, in vitro талдау, abemaciclib лизосомалардан алынған цитоплазмалық вакуольдердің пайда болуымен сипатталатын cell апоптотикалық емес жасуша өлімін тудырады деп хабарлайды. Бұл нәтиже циклинге тәуелді киназаның тежелуінен басқа әсер ету механизмі болуы мүмкін екенін көрсетеді.[7]

Фармакокинетикасы

N-desethylabemaciclib (M2), негізгі метаболит

Ішу арқылы қабылдағаннан кейін абсолютті биожетімділігі 45% құрайды. Қан плазмасындағы ең жоғары концентрацияға орташа есеппен 8 сағаттан кейін жетеді (диапазоны: 4.1-24.0 сағат). Айналым кезінде 96,3% абемациблиб байланыстырылады плазма ақуыздары. Зат негізінен бауыр ферменті CYP3A4 ден метаболизденеді N-desethylabemaciclib (M2), және аз дәрежеде гидрокси туындылар (M18, M20) және басқалары тотығу метаболит (M1). Бұл метаболиттердің негізгі затқа ұқсас плазма ақуыздарымен байланыс деңгейі жоғары.[4]

Абемациклиб негізінен нәжіспен (81%) және аз мөлшерде несеппен (3%) шығарылады. Оның жартылай шығарылу кезеңі орта есеппен 18,3 сағатты құрайды.[4]

Клиникалық зерттеулер

Сәтті I кезең[8] және II кезең[9] 2014 жылдың мамырында және желтоқсанында сүт безі қатерлі ісігіне қарсы сынақтар жарияланды.

2016 жылдың басында abemaciclib 3-ке қатысты III кезең клиникалық зерттеулер:

  • JUNIPER зерттеуі[10] abemaciclib-ті салыстырады эрлотиниб IV сатысы бар науқастарда кіші жасушалы емес өкпе карциномасы[11] 2017 жылдың қыркүйегіне дейін деректерді жинауға байланысты.[10]
  • MONARCH 2 зерттеуі абемациклибтің тиімділігін зерттейді фульвестрант сүт безі қатерлі ісігі бар әйелдерге арналған.[12] Ол 2017 жылдың ақпанында аяқталуы керек.[13] 2017 жылдың наурыз айында Эли Лилли онымен кездескенін мәлімдеді бастапқы нүкте жоғарыдан прогрессиясыз өмір сүру (PFS) аяқталды плацебо плюс науқастарда фульвестрант эстроген рецепторы оң және HER2 теріс дамыған немесе метастатикалық сүт безі қатерлі ісігі.[14] Бұл нәтиже 2017 жылдың қыркүйегінде FDA мақұлдауына әкелді.[15]
  • MONARCH 3 зерттеуі[16] abemaciclib-тің тиімділігін зерттейді анастрозол немесе летрозол, сүт безі қатерлі ісігімен ауыратын әйелдерге арналған алғашқы емдеу әдісі ретінде.[17] Сот ісі 2017 жылдың маусым айында аяқталады деп күтілуде.[16]

Химия

Abemaciclib синтезделуі мүмкін төрт сатылы тәсілмен a Сузуки муфта, одан кейін а Бухвальд - Хартвиг соңғы қадам а редуктивті аминация пайдаланып Leuckart реакциясы.[18]

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ Lu J (тамыз 2015). «Palbociclib: бірінші деңгейдегі CDK4 / CDK6 ингибиторы, гормон-рецепторлардың оң жетілдірілген сүт безі қатерлі ісігін емдеуге арналған». Гематология және онкология журналы. 8 (1): 98. дои:10.1186 / s13045-015-0194-5. PMC  4534142. PMID  26264704.
  2. ^ «FDA-ның сүт безі қатерлі ісігіне қарсы Abemaciclib-ке арналған терапияның тағайындалуы». Oncology Times. LWW журналдары. Алынған 30 наурыз 2016.
  3. ^ а б «FDA белгілі бір дамыған немесе метастатикалық сүт безі қатерлі ісіктерінің жаңа емін мақұлдайды» (Баспасөз хабарламасы). Азық-түлік және дәрі-дәрмектерді басқару. 28 қыркүйек 2017 ж.
  4. ^ а б c г. e f ж «Verzenio-ға ақпарат тағайындаудың маңызды сәттері» (PDF). Қыркүйек 2017.
  5. ^ Drugs.com: Abemaciclib Монография. 2017-11-22 кірді.
  6. ^ Гудрих Д.В., Ванг Н.П., Цянь Ю.В., Ли Э.Й., Ли WH (қазан 1991). «Ретинобластома генінің өнімі жасуша циклінің G1 фазасы арқылы прогрессияны реттейді». Ұяшық. 67 (2): 293–302. дои:10.1016 / 0092-8674 (91) 90181-w. PMID  1655277. S2CID  12990398.
  7. ^ Хино Х, Ирияма Н, Кокуба Н және т.б. (Маусым 2020). «Abemaciclib лизосомалардан алынған цитоплазмалық вакуольдердің пайда болуымен сипатталатын рак клеткаларында типтік емес жасуша өлімін тудырады». Рак ғылыми. 111 (6): 2132–2145. дои:10.1111 / cas.14419. PMID  32304130.
  8. ^ LY2835219 сүт безінің метастатикалық қатерлі ісігін алдын-ала зерттеу кезінде күшті бір агент белсенділігін көрсетеді
  9. ^ CDM4 және CDK6 үшін селективті жасуша циклінің ингибиторы Abemaciclib (LY2835219) клиникалық белсенділігі, мантия клеткасының рефакциясы немесе отқа төзімділігі бар пациенттерде
  10. ^ а б Бұрын емделген KRAS-тің мутацияланған өкпенің қатерлі ісігі (JUNIPER) қатысушылары арасында Abemaciclib (LY2835219) зерттеуі.
  11. ^ Goldman JW, Shi P, Reck M, Paz-Ares L, Koustenis A, Hurt KC (қаңтар 2016). «JUNIPER зерттеуі үшін емдеудің негіздемесі және зерттеу дизайны: Абемациклибтің рандомизацияланған фазасы, емдеудің үздік сатысы бар, эрлотинибке қарсы, емделушілерге емдік көмек ең жақсы, емдеу кезеңі: анықталатын KRAS мутациясы бар кіші жасушалы емес өкпенің қатерлі ісігі, оның ауруы кейін дамыған Платина негізіндегі химиотерапия ». Өкпенің клиникалық обыры. 17 (1): 80–4. дои:10.1016 / j.cllc.2015.08.003. PMID  26432508.
  12. ^ Llombart A, Toi M, Klise SR, Frenzel M, Chan Chan, Sledge GW (30 сәуір 2015). «Реферат OT1-1-07: III фазалық зерттеу abemaciclib (LY2835219) гормональды рецепторлы әйелдерде фульвестрантпен біріктірілген (HR +), адамның эпидермиялық өсу факторы 2 теріс (HER2-) сүт безі қатерлі ісігі (MONARCH 2)». Онкологиялық зерттеулер. 75 (9 қосымша): OT1–1–07 – OT1–1–07. дои:10.1158 / 1538-7445. SABCS14-OT1-1-07.
  13. ^ Abemaciclib (LY2835219) гормоны бар рецепторлы әйелдердің HER2 теріс сүт безі обыры бар әйелдерде фульвестрантпен біріктірілген зерттеу (MONARCH 2)
  14. ^ Лилли 3-кезеңді жариялайды MONARCH 2 Abemaciclib-тің сүт безі қатерлі ісігін зерттеуі, прогрессиясыз тірі қалудың бастапқы нүктесі, Эли Лилли, 20 наурыз 2017 ж.
  15. ^ Abemaciclib кейбір метастатикалық сүт безі қатерлі ісіктері үшін FDA мақұлдауын алады. Қыркүйек 2017
  16. ^ а б Сүт безі қатерлі ісігі бар постменопаузды әйелдерде стероидты емес ароматаза ингибиторларын және абемациклибті (LY2835219) зерттеу
  17. ^ Гетц МП, Той М, Клизе С, Френцель М, Бурао Н, Ди Лео А (2015). «3-МАРШ: HR +, HER2-локорегиональды рецидивті немесе метастатикалық сүт безі қатерлі ісігі (MBC) бар әйелдерді бірінші сатыдағы емдеу кезінде анастрозол немесе летрозол плюс абемациклиб, CDK4 / 6 ингибиторы немесе плацебо бойынша рандомизацияланған III кезеңді зерттеу». Клиникалық онкология журналы. 33 (15_қосымша). дои:10.1200 / jco.2015.33.15_suppl.tps624 (белсенді емес 5 қазан 2020). Архивтелген түпнұсқа 2016 жылғы 7 сәуірде. Алынған 30 наурыз 2016.CS1 maint: DOI 2020 жылдың қазанындағы жағдай бойынша белсенді емес (сілтеме)
  18. ^ Фредерик MO, Kjell DP (ақпан 2015). «Лукарт - Уоллах реакциясын қолдана отырып абемациклибтің синтезі». Тетраэдр хаттары. 56 (7): 949–951. дои:10.1016 / j.tetlet.2014.12.082.

Сыртқы сілтемелер

  • «Abemaciclib». Есірткі туралы ақпарат порталы. АҚШ ұлттық медицина кітапханасы.