GPR65 - GPR65 - Wikipedia
Психозин рецепторы Бұл G ақуызымен байланысқан рецептор (GPCR) ақуыз адамдарда кодталған GPR65 ген.[5][6] GPR65 TDAG8 деп те аталады.
Түрлер, тіндер және жасушалық таралу
GPR65 (TDAG8) негізінен лимфоидты тіндерде (көкбауыр, лимфа түйіндері, тимус және лейкоциттер) көрінеді,[7] және GPCR ретінде ақуыз плазмалық мембранаға локализацияланған.
Функция
Лиганды байланыстыру
2001 жылы GPR65 белгілі бір рецептор болып саналды психозин (d-galactosyl-β-1,1 ′ сфингозин), сондай-ақ басқа да бірнеше байланысты гликосфинголипидтер.[8] Алайда, нақты байланыстыру психозин Хабарланған лиганд байланыстыруы тиісті фармакологиялық критерийлерге сәйкес келмегендіктен, GPR65-ке қарсы болды.[9]
Жақында 3 - [(2,4-дихлорфенил) метилсулфанил] -1,6-диметилпиридазино [4,5-e] [1,3,4] тиадиазин-5-он (BTB09089 деп аталады) GPR65 үшін арнайы агонист.[10] Сонымен қатар, [(S) -фенил (пиридин-4-ыл) метил] 4-метил-2-пиримидин-2-ыл-1,3-тиазол-5-карбоксилат (ZINC62678696 деп аталады) BTB09089 теріс аллостериялық модулятор.[11]
рН сезу
GPR65 жасушадан тыс рН сезеді.[12] Деңгейлері циклдік аденозин монофосфаты (cAMP), а қосалқы хабаршы ішіндегі GPCR-ді қосумен байланысты cAMP тәуелді жолы, GPR65 білдіретін жасушаларда бейтараптан қышқылға дейінгі рН рН (рН 7,0-6,5) жоғарылағаны анықталды. Мутацияланған GPR65 бар жасушаларда бұл рН сезгіштік әсер төмендетілді немесе жойылды. Қатысуымен психозин дегенмен, деңгейлері лагері ауысқан, қышқылды рН ауқымында жоғарылаған. Тап мұндай, психозин ретінде ингибиторлық әсер көрсетті антагонист GPR65 протондар концентрациясының жоғарылауымен ынталандырылған кезде (рН-ның қышқылдығы жоғарылайды). Бұл тұжырым алдыңғы есеп беру туралы тікелей дау тудырды психозин GPR65 үшін белсендіргіш лиганд ретінде.
GPR65-тің рН сезу қабілеті одан әрі тексеріліп, расталды, өйткені бұл анықталды лагері деңгейлер GPR65-ді рН 7.2-ден төмен рН мәндерімен ынталандырғанда жоғарылады.[13]
GPR65 рН-ны протонация арқылы сезеді гистидин оның жасушадан тыс доменіндегі қалдықтар, ал белсендірілген кезде GPR65 Gq / 11, Gs және G12 / 13 жолдары арқылы төменгі сигнал беруге мүмкіндік береді.[14] GPR65-тің рН-ны сезіну қабілеті иммундық, жүрек-қан тамырлары, тыныс алу, бүйрек және жүйке жүйелеріндегі әртүрлі биологиялық жүйелердегі бірнеше жасушалық функцияларды модуляциялай алады.[15]
GPR65-тің рН сезу қабілеті маңызды рөл атқарады ісік даму.[16] GPR65 адамның әртүрлі ісіктерінде жоғары дәрежеде көрінеді. Ісік дамуы жасушадан тыс рН төмендеуімен байланысты, өзгеруіне байланысты метаболизм тез бөлінетін жасушалардың. GPR65 қышқыл ортаны сезіну арқылы ісіктің өсуіне мүмкіндік береді. GPR65-нің шамадан тыс экспрессиясы in vitro қышқыл жағдайда ісік жасушаларының өлуіне жол бермейді және in vivo ісік өсуін жеңілдететіні анықталды.
Иммунитет
GPR65 реттеу арқылы иммундық-делдалдық қабынуды азайтады цитокин өндірісі Т жасушалары (IL-6, TNF-α және IL-1β қоса) және макрофагтар.[17]
Жүрек-қан тамырлары
Кейін миокард инфарктісі, анаэробты тыныс алу және қатты қабыну пайда болады - бұл екеуі де қышқыл ортамен жүреді. GPR65 нокаут тышқандары миокард инфарктісінен кейін өмір сүрудің және жүрек қызметінің төмендеуін көрсетті, бұл GPR65-медиацияланған рН сезудің физиологиялық тұрғыдан маңызды екенін көрсетеді. GPR65 CCL20 экспрессиясын төмендету және CCL20 үшін рецептор CCR6 экспрессиялайтын IL-17A түзетін γδT жасушаларының миграциясын төмендету арқылы миокард инфарктісіне қарсы кардиопротекторлық әсер көрсетеді.[18]
Көрнекі
Ретинальды функция рН өзгеруіне сезімтал. GPR65 сетчатка деградациясының тышқан модельдерінің тор қабығында шамадан тыс әсер ететіндігі және рецептор аз жарақат алғаннан кейін рН сезіп, микроглия белсендіріп, деградациялық торлы қабықтағы фоторецепторлардың тіршілігін қолдайтындығы анықталды.[19]
Асқазан-ішек
GPR65-ті білдіретін вагальды афференттер ішек қуысын нервтендіреді. Бұл GPR65-экспрессиялық вагальды афференттер ішек жарықтарындағы қоректік заттарды анықтайды, сонымен қатар ішектің моторикасын баяулатады.[20]
Депрессия
GPR65 қабыну мен депрессияны байланыстыратын ықтимал мақсат ретінде анықталды. GPR65 нокаут тышқандары жүзуді мәжбүрлеп сынау кезінде ұтқырлықтың айтарлықтай төмендеуін және сахарозаның көп тұтынылуын көрсетті - бұл екеуі де депрессиямен байланысты мінез-құлық.[21]
Тарих / ашылу
1996 жылы Чой және т.б. алдымен GPR65 (TDAG8) экспрессиясы Т жасушаларының апоптозы кезінде пайда болған G ақуызымен байланысқан рецептор ретінде анықталды.[22] Топ жетілмеген тимоциттердің Т-жасушаларының рецепторлары арқылы өлуі кезінде қандай гендер қажет екенін анықтауға тырысты және дифференциалды mRNA дисплейін қолдана отырып, TDAG8 экспрессиясы Т-жасушаларының активтенуі кезінде пайда болғанын анықтады. Бұл геннің Т-жасушаның өлімімен (апоптоз) байланысты екендігі анықталғандықтан, оны TDAG8 немесе T Cell Death Associated Gene 8 деп атаған.
Сондай-ақ қараңыз
Әдебиеттер тізімі
- ^ а б c GRCh38: Ансамбльдің шығарылымы 89: ENSG00000140030 - Ансамбль, Мамыр 2017
- ^ а б c GRCm38: Ансамбльдің шығарылымы 89: ENSMUSG00000021886 - Ансамбль, Мамыр 2017
- ^ «Адамның PubMed анықтамасы:». Ұлттық биотехнологиялық ақпарат орталығы, АҚШ Ұлттық медицина кітапханасы.
- ^ «Mouse PubMed анықтамасы:». Ұлттық биотехнологиялық ақпарат орталығы, АҚШ Ұлттық медицина кітапханасы.
- ^ Kyaw H, Zeng Z, Su K, Fan P, Shell BK, Carter KC, Li Y (маусым 1998). «Тышқанның Т-жасушасының өлімімен байланысты генін клондау, сипаттау және адам гомологын картаға түсіру». ДНҚ және жасуша биологиясы. 17 (6): 493–500. дои:10.1089 / дна.1998.17.493. PMID 9655242.
- ^ «Entrez Gene: GPR65 G белокпен байланысқан рецептор 65».
- ^ Choi JW, Lee SY, Choi Y (ақпан 1996). «Т-жасушаларының активациясынан туындаған апоптоз кезінде туындаған болжамды G ақуызымен байланысқан рецепторды анықтау». Жасушалық иммунология. 168 (1): 78–84. дои:10.1006 / cimm.1996.0051. PMID 8599842.
- ^ Im DS, Heise CE, Nguen T, O'Dowd BF, Lynch KR (сәуір, 2001). «Психозиннің молекулалық нысанын анықтау және оның глобоидты жасуша түзілуіндегі рөлі». Жасуша биологиясының журналы. 153 (2): 429–34. дои:10.1083 / jcb.153.2.429. PMC 2169470. PMID 11309421.
- ^ Im DS (наурыз 2004). «Липидті медиаторларға арналған G ақуызымен байланысқан жаңа рецепторлардың ашылуы». Липидті зерттеу журналы. 45 (3): 410–8. дои:10.1194 / jlr.R300006-JLR200. PMID 14657204.
- ^ Онозава Y, Фуджита Y, Кувабара Н, Нагасаки М, Комаи Т, Ода Т (мамыр 2012). «Т-жасушалардың өлімімен байланысты геннің активациясы 8 in vitro-да Т-жасушалар мен макрофагтардың цитокин түзілуін реттейді». Еуропалық фармакология журналы. 683 (1–3): 325–31. дои:10.1016 / j.ejphar.2012.03.007. PMID 22445881.
- ^ Huang XP, Karpiak J, Kroeze WK, Zhu H, Chen X, Moy SS, Saddoris KA, Nikolova VD, Farrell MS, Wang S, Mangano TJ, Deshpande DA, Jiang A, Penn RB, Jin J, Koller BH, Kenakin T , Shoichet BK, Roth BL (2015). «Фармакологиялық қараңғы GPR68 және GPR65 рецепторларына арналған аллостериялық лигандтар». Табиғат. 527 (7579): 477–83. дои:10.1038 / табиғат 15699. PMC 4796946. PMID 26550826.
- ^ Ван Дж., Кон Дж, Моги С, Тобо М, Дамирин А, Сато К, Комачи М, Малчинхүү Е, Мурата Н, Кимура Т, Кувабара А, Вакамацу К, Коидзуми Х, Уеде Т, Цудзимото Г, Куросе Х, Сато Т. , Харада А, Мисава Н, Томура Н, Окаджима Ф (қазан 2004). «TDAG8 - протон сезгіш және психозинге сезімтал G-ақуыздармен байланысқан рецепторлар». Биологиялық химия журналы. 279 (44): 45626–33. дои:10.1074 / jbc.M406966200. PMID 15326175.
- ^ Ишии С, Кихара Ю, Шимизу Т (наурыз 2005). «Т-жасуша өлімімен байланысты геннің анықталуы 8 (TDAG8) G-ақуызбен байланысқан жаңа қышқыл сезгіш қышқыл». Биологиялық химия журналы. 280 (10): 9083–7. дои:10.1074 / jbc.M407832200. PMID 15618224.
- ^ Янг Л, Сандерлин Е, Юстус С, Крюсон Е (2 наурыз 2015). «Ацидотикалық стресске жауап ретінде рН сезетін G ақуызымен байланысқан рецепторлардың пайда болатын рөлдері». Жасуша денсаулығы және цитоскелет. 2015 (7): 99–109. дои:10.2147 / CHC.S60508.
- ^ Янг Л, Сандерлин Е, Юстус С, Крюсон Е (2 наурыз 2015). «Ацидотикалық стресске жауап ретінде рН сезетін G ақуызымен байланысқан рецепторлардың пайда болатын рөлдері». Жасуша денсаулығы және цитоскелет. 2015 (7): 99–109. дои:10.2147 / CHC.S60508.
- ^ Ихара Ю, Кихара Ю, Хамано Ф, Янагида К, Моришита Ю, Кунита А, Ямори Т, Фукаяма М, Абуратани Х, Шимизу Т, Ишии С (қазан 2010). «G ақуызымен байланысқан рецепторлы Т-жасуша өлімімен байланысты ген 8 (TDAG8) жасушадан тыс рН сенсоры ретінде қызмет ету арқылы ісіктің дамуын жеңілдетеді». Америка Құрама Штаттарының Ұлттық Ғылым Академиясының еңбектері. 107 (40): 17309–14. дои:10.1073 / pnas.1001165107. PMC 2951433. PMID 20855608.
- ^ Онозава Y, Фуджита Y, Кувабара Н, Нагасаки М, Комаи Т, Ода Т (2012). «Т-жасушалардың өлімімен байланысты геннің активациясы 8 in vitro-да Т-жасушалар мен макрофагтардың цитокин түзілуін реттейді». Еуропалық фармакология журналы. 683 (1–3): 325–31. дои:10.1016 / j.ejphar.2012.03.007. PMID 22445881.
- ^ Нагасака A, Mogi C, Ono H, Nishi T, Horii Y, Ohba Y, Sato K, Nakaya M, Okajima F, Kurose H (тамыз 2017). «Протонды сезетін G ақуызымен байланысқан рецепторлы Т-жасуша өлімімен байланысты ген 8 (TDAG8) миокард инфарктісіне қарсы кардиопротекторлық әсер көрсетеді». Ғылыми баяндамалар. 7 (1): 7812. дои:10.1038 / s41598-017-07573-2. PMC 5552703. PMID 28798316.
- ^ Ail D, Rüfenacht V, Caprara C, Samardzija M, Kast B, Grimm C (тамыз 2015). «Торлы қабықтың деградациясы кезінде протонды сезетін G ақуызымен байланысқан Gpr65 рецепторының экспрессиясының жоғарылауы». Неврология. 301: 496–507. дои:10.1016 / j.neuroscience.2015.06.039. PMID 26117715.
- ^ Уильямс Э.К., Чанг РБ, Строчлик DE, Уманс Б.Д., Лоуэлл Б.Б, Либерлес SD (2016). «Асқорыту жүйесіндегі созылуды және қоректік заттарды анықтайтын сенсорлық нейрондар». Ұяшық. 166 (1): 209–21. дои:10.1016 / j.cell.2016.05.011. PMC 4930427. PMID 27238020.
- ^ Vollmer LL, Schmeltzer SN, Ahlbrand R, Sah R (қазан 2015). «Депрессияға ұқсас мінез-құлықта қышқыл сезгіш Т-жасуша өлімімен байланысты ген-8 (TDAG8) рецепторының әлеуетті рөлі». Физиология және мінез-құлық. 150: 78–82. дои:10.1016 / j.physbeh.2015.03.012. PMC 4546899. PMID 25770699.
- ^ Choi JW, Lee SY, Choi Y (ақпан 1996). «Т-жасушаларының активациясынан туындаған апоптоз кезінде туындаған болжамды G ақуызымен байланысқан рецепторды анықтау». Жасушалық иммунология. 168 (1): 78–84. дои:10.1006 / cimm.1996.0051. PMID 8599842.
Әрі қарай оқу
- Sin WC, Zhang Y, Zhong W, Adhikarakunnathu S, Powers S, Hoey T, An S, Yang J (тамыз 2004). «G ақуызбен байланысқан GPR4 және TDAG8 рецепторлары онкогенді және адамның қатерлі ісіктерінде шамадан тыс әсер етеді». Онкоген. 23 (37): 6299–303. дои:10.1038 / sj.onc.1207838. PMID 15221007.
- Radu CG, Nijagal A, McLaughlin J, Wang L, Witte ON (ақпан 2005). «Иммундық жасушаларда көрсетілген G және ақуыздармен байланысты геноцентті Т-клеткаларымен байланысқан рецепторлардың дифференциалды протонды сезімталдығы». Америка Құрама Штаттарының Ұлттық Ғылым Академиясының еңбектері. 102 (5): 1632–7. дои:10.1073 / pnas.0409415102. PMC 545089. PMID 15665078.