GABAA рецепторлары теріс аллостериялық модулятор - GABAA receptor negative allosteric modulator

A GABAA рецепторлық теріс аллостериялық модулятор Бұл теріс аллостериялық модулятор (NAM) немесе ингибиторы GABAA рецептор, а лигандты ионды канал майор ингибиторлық нейротрансмиттер γ-аминобутир қышқылы (GABA).[1][2] Олар тығыз байланысты және ұқсас GABAA рецепторлардың антагонистері.[1][2] GABA әсерлеріA рецепторлық NAM-лар функционалды түрде олардан керісінше GABAA рецепторлардың оң аллостериялық модуляторлары (PAM) сияқты бензодиазепиндер, барбитураттар, және этанол (алкоголь ).[1][2] Таңдамалы емес GABAA рецепторлық NAM әртүрлі эффектілерді қоса алады құрысулар, нейроуыттылық, және мазасыздық, басқалардың арасында.[1][2]

Флумазенил Бұл бәсекеге қабілетті антагонист туралы бензодиазепин GABA сайтыA рецепторы, демек, GABAA түрдегі NAM рецепторлары.[1][3][4] Ол кері бағытта қолданылады бензодиазепиннің артық дозалануы.[3][4] Препарат арандатуы мүмкін ұстамалар оларда бензодиазепинге тәуелділік.[5][6]

Таңдамалы NAM (немесе «кері агонистер «) of α5 суббірлік - құрамында GABAA сияқты рецепторлар басмисанил және α5IA, конвульсантты немесе анксиогенді әсер етпейді, керісінше көрсетеді когнитивті - және жады - күшейту немесе ноотропты тәрізді эффекттер.[7][8][9][10] Олар емделу үшін тергеуде когнитивті бұзылу сияқты жағдайларда Даун синдромы және шизофрения.[8][9][10] Сонымен қатар, селективті α5 құрамында бірлігі бар GABAA рецепторлық NAM L-655,708 және MRK-016 өндіретіні анықталды тез әсер ететін антидепрессант жануарларға ұқсас әсерлер NMDA рецепторларының антагонисті кетамин, және ықтимал емдеу үшін қызығушылық тудырады депрессия.[11][12][13] Қосымша селективті α5 құрамында бірлігі бар GABAA рецепторлық NAM жатады PWZ-029, Ро4938581, және ТБ-21007.

Кейбір препараттар GABA әлсіздігін көрсетедіA рецепторлардың NAM белсенділігі мақсаттан тыс қызмет бұл қалаусыз үшін жауап береді жанама әсерлері сияқты мазасыздық, ұйқысыздық, және ұстамалар. Мысалдарға мыналар жатады фторхинолон антибиотиктер сияқты ципрофлоксацин,[14] β-лактамды антибиотиктер сияқты пенициллин, цефтриаксон, және имипенем,[14][15] стероидты емес антиандрогендер сияқты энзалутамид және апалутамид,[16] және антидепрессант бупропион.[17]

Басқа GABAA NAM, негізінен таңдамалы емес, кіреді аментофлавон, бегемрид, билобалид, цикутоксин, диелдрин, FG-7142, фипронил, флуротил, иомазенил, лауданозин, линдан, оанантотоксин, пентиленететразол, фенилсилатран, пикротоксин, радиквинил, Ро15-4513, сармазенил, суритозол, тербвинвинил, тетраметиленедисульфотетрамин (TETS) және ZK-93426 сияқты эндогендік нейостероидтар дегидроэпиандростерон сульфаты (DHEA-S), прегненолон сульфаты, эпипрегнанолон, және изопрегнанолон. Кейбіреулер табиғи түрде кездеседі GABAA цикутоксин және пикротоксин сияқты NAM рецепторлары болып саналады токсиндер, ал басқа GABAA ретінде диелдрин, фипронил және TETS сияқты рецепторлы NAM қолданылады пестицидтер (мысалы, инсектицидтер, родентицидтер ) және басқа GABAA Бемегрид, флуротил және пентиленететразол сияқты NAM рецепторлары клиникалық мақсаттарда қолданылады.

Сондай-ақ қараңыз

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ а б в г. e Джонстон Г.А. (2005). «GABA (A) рецепторлық канал фармакологиясы». Curr. Фарм. Des. 11 (15): 1867–85. дои:10.2174/1381612054021024. PMID  15974965.
  2. ^ а б в г. Гарри Мажевски (29 қазан 2009). Фармакология - I том. EOLSS басылымдары. 58–5 бет. ISBN  978-1-84826-180-8.
  3. ^ а б Хоффман Э.Дж., Уоррен Э.В. (қыркүйек 1993). «Флумазенил: бензодиазепин антагонисті». Клин Фарм. 12 (9): 641-56, викторина 699-701. PMID  8306565.
  4. ^ а б Votey SR, Bosse GM, Bayer MJ, Hoffman JR (ақпан 1991). «Флумазенил: бензодиазепиннің жаңа антагонисті». Ann Emerg Med. 20 (2): 181–8. дои:10.1016 / s0196-0644 (05) 81219-3. PMID  1996802.
  5. ^ Spivey WH (1992). «Флумазенил және ұстамалар: 43 жағдайды талдау». Терлин клиникасы. 14 (2): 292–305. PMID  1611650.
  6. ^ Seger DL (2004). «Флумазенил - емдеу немесе токсин». Токсикол. Клиника. Токсикол. 42 (2): 209–16. дои:10.1081 / clt-120030946. PMID  15214628.
  7. ^ Мартин LJ, Бонин RP, Orser BA (желтоқсан 2009). «Альфа5-ГАБАА рецепторларының физиологиялық қасиеттері және терапиялық әлеуеті». Биохимия. Soc. Транс. 37 (Pt 6): 1334-7. дои:10.1042 / BST0371334. PMID  19909271.
  8. ^ а б Soh MS, Lynch JW (2015). «Құрамында α5 бар GABAA рецепторларының селективті модуляторлары және олардың терапиялық маңызы» (PDF). Есірткіге қатысты мақсат. 16 (7): 735–46. дои:10.2174/1389450116666150309120235. PMID  25751008.
  9. ^ а б Рудольф У, Мюллер Н (2014). «GABAA рецепторларының кіші түрлері: Даун синдромындағы терапевтік потенциал, аффективті бұзылыстар, шизофрения және аутизм». Анну. Фармакол. Токсикол. 54: 483–507. дои:10.1146 / annurev-pharmtox-011613-135947. PMC  3997216. PMID  24160694.
  10. ^ а б Gill KM, Grace AA (2014). «Шизофрениядағы когнитивті тапшылықты емдеудегі α5 GABAA рецепторлық агонистерінің рөлі». Curr. Фарм. Des. 20 (31): 5069–76. дои:10.2174/1381612819666131216114612. PMC  4074253. PMID  24345268.
  11. ^ Думан РС (2018). «Кетамин және тез әсер ететін антидепрессанттар: депрессия мен суицидке қарсы күрестің жаңа дәуірі». F1000Res. 7: 659. дои:10.12688 / f1000 зерттеу.14344.1. PMC  5968361. PMID  29899972.
  12. ^ Zanos P, Thompson SM, Duman RS, Zarate CA, Gould TD (наурыз 2018). «Жылдам антидепрессант әрекетінің негізінде жатқан конвергентті механизмдер». ОЖЖ есірткілері. 32 (3): 197–227. дои:10.1007 / s40263-018-0492-x. PMC  6005380. PMID  29516301.
  13. ^ Fischell J, Van Van Day, AM, Kvarta MD, LeGates TA, Thompson SM (қазан 2015). «Құрамында Альфа5 бар GABAA рецепторларының теріс модуляторларының созылмалы стресстен кейін қоздырғыш синаптикалық күшін қалпына келтіру және жедел антидепрессант әрекеті». Нейропсихофармакология. 40 (11): 2499–509. дои:10.1038 / npp.2015.112. PMC  4569955. PMID  25900119.
  14. ^ а б Норман Деланти (27 қараша 2001). Ұстама: медициналық себептер және емдеу. Springer Science & Business Media. 203– бет. ISBN  978-1-59259-094-0.
  15. ^ Амахин Д.В., Соболева Е.Б., Зайцев А.В. (мамыр 2018). «Цефалоспоринді антибиотиктер - бұл егеуқұйрықтардың ми тілімдеріндегі GABAa рецепторлары арқылы синаптикалық берілудің әлсіз блокаторлары». Биохимия. Биофиз. Res. Коммун. 499 (4): 868–874. дои:10.1016 / j.bbrc.2018.04.008. PMID  29625107.
  16. ^ Foster WR, Car BD, Shi H, Levesque PC, Obermeier MT, Gan J, Arezzo JC, Powlin SS, Dinchuk JE, Balog A, Salvati ME, Attar RM, Gottardis MM (сәуір 2011). «Есірткінің қауіпсіздігі - бұл андрогенді рецепторлардың жаңа антагонистерінің ашылуы мен дамуына кедергі». Простата. 71 (5): 480–8. дои:10.1002 / pros.21263. PMID  20878947.
  17. ^ Томпсон, Джереми М .; Паппу, Әнеш; Пандхаре, Акаш; Янсен, Михаэла (2015). «Bupropion арқылы GABAA α1β2γ2 рецепторлық функциясын кешенді модуляциялау». Биофизикалық журнал. 108 (2): 433а. дои:10.1016 / j.bpj.2014.11.2366. ISSN  0006-3495.