Эстрадиол сульфаматы - Estradiol sulfamate

Эстрадиол сульфаматы
Estradiol sulfamate.svg
Клиникалық мәліметтер
Басқа атауларE2MATE; Эстрадиол-3-О-сульфамат; (E2-SO2- (NH2); J995; ES-J995; PGL-2; PGL-2001; ZK-190628; BLE-00084; 17β-Гидроксиестра-1,3,5 (10) -триен-3-иль сульфамат
Маршруттары
әкімшілік
Ауыз арқылы
Есірткі сыныбыСтероидты сульфатаза тежегіші
Фармакокинетикалық деректер
Жою Жартылай ыдырау мерзімі18 күн[1]
Идентификаторлар
CAS нөмірі
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ЧЕМБЛ
Химиялық және физикалық мәліметтер
ФормулаC18H25NO4S
Молярлық масса351.46 г · моль−1
3D моделі (JSmol )

Эстрадиол сульфаматы (E2MATE; дамытушы код атаулары J995, PGL-2, PGL-2001, ZK-190628, басқалары), немесе эстрадиол-3-O-сульфамат, Бұл стероидты сульфатаза (STS) ингибитор емдеу үшін әзірленуде эндометриоз.[2][3][4][5] Бұл C3 сульфамат күрделі эфир туралы эстрадиол, және бастапқыда а деп ойлаған есірткі эстрадиол.[3][4] Препарат алғаш рет STS ингибиторы ретінде синтезделді және оның 3 тотығқан эстроны бар нұсқасы барO-сульфамат (EMATE) Профессор тобында Барри V L Поттер Бат университетінде, Ұлыбритания, профессормен бірге жұмыс істейді Майкл Дж. Рид Лондондағы Империал Колледжінде және кеміргіштерде жоғары эстрогенді екендігі анықталды. Мұндай арилсульфамат эфирлері «бірінші класта» белсенділігі жоғары учаскеге бағытталған қайтымсыз STS ингибиторлары болып шықты.[6] Осы кластың қосылыстары STS формилглицинінің белсенді қалдығын қайтымсыз өзгертеді деп саналады.[7] Препарат сезімталдықтың төмендеуін көрсетеді метаболизм эстрадиолға қатысты және бірінші болып саналды »күшті «эстрадиол препараты табылуы керек.[3][4][8] Ол ретінде қолдану мүмкіндігі үшін клиникалық зерттелді эстроген сияқты көрсеткіштер үшін гормоналды контрацепция және гормондық климактериялық терапия.[4][8] Алайда, бұл әйелдерде эстрогендік әсер көрсетпеді.[4][8] Эстрогенді емес клиникалық STS тежегіші Иросустат (STX64 / 667-Coumate) STS эстроген сульфаматтарының гидролизіне жауапты болуы мүмкін екендігін зерттеу үшін пайдаланылды. Нәтижелер СТС - сульфамойл тобын эстроген сульфаматтарынан шығаруға жауап беретін фермент және осы дәрілік зат класына байланысты эстрогенділікті реттеуде шешуші рөлге ие екендігі сенімді түрде дәлелденді.[9] Осылайша, STS тежелуі E2MATE эстрадиолға айналуын блоктайды және осылайша оның адамдардағы эстрогенділігін жояды.[8] Иросустат қазіргі кезде II фазаға дейін STS ингибиторы ретінде онкологиядағы бірқатар клиникалық сынақтарды аяқтады.[7]

STS ингибициясы эндометриоздың әлеуетті жаңа терапиясы болып табылды.[10] Осыдан кейін E2MATE емдеу үшін STS ингибиторы ретінде қайта тағайындалды эстрогенге тәуелді жағдайлар сияқты эндометриоз.[4][2] 2017 жылдан бастап E2MATE іске қосылды II кезең клиникалық зерттеулер эндометриоз үшін.[2]

Эстрадиол және басқа эстрадиол эфирлерінен айырмашылығы, өзінің ерекше сульфаматты эфирінің арқасында E2MATE гидролизденген пероральді қабылдаумен алғашқы өту кезінде, оның орнына тек болуы мүмкін бөлінген жүйелі түрде эстрадиолға айналады.[3][4] E2MATE өзі жоқты көрсетеді жақындық үшін эстроген рецепторы немесе эстрогенді белсенділік in vitro, эстрогенге эстрадиолға гидролизді қажет етеді.[3][4] Тиісінше, E2MATE ішімдіктерінің кеміргіштердегі эстроген ретіндегі жүйелік күші пероральді эстрадиолға қарағанда шамамен 100 есе жоғарылағаны анықталды, ал гепатотропты белсенділік шамалы ғана, шамамен 2-3 есе артады.[3][11] Осылайша, E2MATE эстрогенмен модуляцияланған іс жүзінде жоқ әсер етеді бауыр әдеттегі мөлшерде эстрадиолға баламалы мөлшерде ішу арқылы қабылдаумен жұмыс істейді және сол сияқты парентеральді түрде немесе трансдермальды енгізілген эстрадиол, осылайша трансдермальді эстрадиолдың артықшылықтарын пероральді қабылдаудың ыңғайлылығымен біріктіреді.[3] Бұл E2MATE байланыстыруымен байланысты екендігі анықталды көміртекті ангидраза II жылы эритроциттер (қызыл қан жасушалары), нәтижесінде E2MATE қаннан эритроциттерге тез түседі. бауыр порталының венасы және пероральді қабылдаумен алғашқы өту кезінде бауырды айналып өту.[8][12] Осыдан кейін E2MATE эритроциттерден жайлап бөлінеді таралым.[8][12] Көміртекті ангидраз II бар кешендегі EMATE рентгендік кристалдық құрылымы анықталды.[13]

Алайда, E2MATE, алдымен гидролизденбестен, конверсияланатыны анықталды 17β-гидроксистероид дегидрогеназа ішіне эстрон сульфаматы (EMATE), эстрадиолдың эстронға айналуына ұқсас.[8] Сонымен қатар, EMATE - бұл айналымда кездесетін басым фракция, ал EMATE - өте күшті STS ингибиторы.[8][14] Нәтижесінде, EMATE өзі мен E2MATE биоактивациясының алдын алады, тиісінше олардың эстрогендік белсенділігін адамда жояды.[8] Осы тұжырымдарға байланысты Эльгер мен оның әріптестерінің пікірінше, «айналымдағы [E2MATE] және EMATE деңгейлерінің жоғары деңгейіне қарамастан, адамдарда [эстрадиол] шамалы ғана деңгейлер пайда болды және эстрогендік әсерлер пайда болмады. [...] EMATE - STS-тің күшті ингибиторы.Эстрогенділікке негізделген зерттеулерде бұл қасиеттің түрдегі эстрон мен [эстрадиолдың] бөлінуі нашарлайтыны анық.Адамдағы STS тежелуі өте ұзаққа созылған жоғары деңгейдің механизмі болған шығар [E2MATE] - және эритроциттердегі EMATE концентрациясы плазмадағы [эстрон] және [эстрадиол] шыңдарының ең қысқа мәндерімен салыстырғанда ».[8] Осылайша, E2MATE және EMATE адамдағы эстроген ретінде тиімді емес, ал зерттеушілер кейіннен жаңа C17β жасады сульфаниламид сияқты эстрадиолдың эфир препараттары EC508, ол сәйкес эстрон эквивалентіне айнала алмайды және STS ингибиторлары болып табылмайды.[8]

STS - бұл фермент үшін жауап береді трансформация гормональды белсенді емес стероидты сульфаттар олардың гормондық белсенді формаларына, мысалы гидролизге эстрон сульфаты эстронға айналады (оны эстрадиолға айналдыруға болады).[4] STS ингибирациясы эндометриоз үшін E2MATE клиникалық дамуының негізі болып табылады, өйткені STS бұл эндометрия, және эндометриоздың ауырлығы STS экспрессиясымен корреляцияланғандығы анықталды.[4] Клиникалық зерттеуде E2MATE эндометриялық STS белсенділігін 91% -да тежейтіні анықталды менопаузаға дейінгі әйелдер, эстрадиолдың айналым деңгейіне әсер етпеді, бұл E2MATE болуы мүмкін екенін көрсетеді тіндік-селективті антиэстрогенді эндометриядағы әсерлер.[4]

E2MATE жылдам және толығымен дерлік өзгереді, шамамен 90%, ішіндегі EMATE ішектер әйелдерге ішке қабылдаумен алғашқы өту кезінде.[1] EMATE және E2MATE пероральді енгізу кезінде бауыр порталының венасынан эритроциттерге толығымен дерлік секвестрленеді, осылайша бауырды айналып өтеді.[1] Аптасына бір рет 4 мг пероральді E2MATE препаратымен емдеу әйелдерде E2MATE 152.1 нг / мл (152.100 пг / мл) және EMATE 2.395 нг / мл (2.395.000 пг / мл) максималды деңгейіне әкелетіні анықталды.[1] E2MATE және EMATE максималды деңгейлері E2MATE дозасынан кейін 3,5 - 5,5 күннен кейін пайда болады.[1] E2MATE 4,0 есе және 3,3 есе жинақталған жинақтау бір дозаға қатысты E2MATE үздіксіз енгізу кезінде EMATE.[1] The биологиялық жартылай шығарылу кезеңі E2MATE-нің үздіксіз енгізілуі әйелдерде шамамен 18 күн, ал EMATE-де шамамен 16 күн екені анықталды.[1]

Сондай-ақ қараңыз

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ а б c г. e f ж Pohl O, Bestel E, Gotteland JP (қазан 2014). «E2MATE және norethindrone ацетатының стероидты сульфатазаның тежелуіне синергетикалық әсері: репродуктивті жастағы әйелдердің принципиалды клиникалық зерттеуінің рандомизацияланған фазасы». Репродукция. 21 (10): 1256–65. дои:10.1177/1933719114522526. PMID  24604234.
  2. ^ а б c http://adisinsight.springer.com/drugs/800026648
  3. ^ а б c г. e f ж Elger W, Barth A, Hedden A, Reddersen G, Ritter P, Schneider B, Züchner J, Krahl E, Müller K, Oettel M, Schwarz S (2001). «Эстроген сульфаматтары: эстрогенді терапияның жаңа тәсілі». Reprod. Ұрық. Dev. 13 (4): 297–305. дои:10.1071 / RD01029. PMID  11800168.
  4. ^ а б c г. e f ж сағ мен j к Томас МП, Поттер BVL (2015). «Эстроген О-сульфаматтар және олардың аналогтары: кең потенциалы бар клиникалық стероидты сульфатаза ингибиторлары». J. Стероидты биохимия. Мол. Биол. 153: 160–9. дои:10.1016 / j.jsbmb.2015.03.012. PMID  25843211.
  5. ^ Эльгер В, Шварц С, Хедден А, Реддерсен Г, Шнайдер В (желтоқсан 1995). «Әр түрлі эстрогендердің сульфаматтары - бұл жүйелі түрде жоғарылаған және бауырға қолданғанда бауырдың эстрогенділігі төмендеген препарат». J. Стероидты биохимия. Мол. Биол. 55 (3–4): 395–403. дои:10.1016/0960-0760(95)00214-6. PMID  8541236.
  6. ^ Томас МП, Поттер BVL (2015). «Онкология және әйелдер денсаулығы үшін Арил О-Сульфамат Одағының ашылуы және дамуы». J Med Chem. 58: 7634–7658. дои:10.1021 / acs.jmedchem.5b00386. PMC  5159624. PMID  25992880.
  7. ^ а б Поттер, Барри В.Л. (2018). «СУЛЬФАЦИЯЛЫҚ ЖОЛДАР: Арилсульфаттар арқылы стероидты сульфатазаның тежелуі: клиникалық прогресс, механизмі және болашақ перспективалары». Молекулалық эндокринология журналы. 61 (2): T233-T252. дои:10.1530 / JME-18-0045. ISSN  1479-6813. PMID  29618488.
  8. ^ а б c г. e f ж сағ мен j к Elger W, Wyrwa R, Ahmed G, Meece F, Nair HB, Santhamma B, Kileen Z, Schneider B, Meister R, Schubert H, Nickisch K (2017). «Эстрадиолды алдын-ала дәрі-дәрмектер (EP) ішу арқылы эстрогенді тиімді емдеу және эстрогеннің модуляцияланған бауыр функциясына әсер ету». J. Стероидты биохимия. Мол. Биол. 165 (Pt B): 305-311. дои:10.1016 / j.jsbmb.2016.07.008. PMID  27449818.
  9. ^ Chander SK, Purohit A, Woo LWL, Potter BVL, Reed MJ (2004). «Стероидты сульфатазаның эстроген сульфаматтарының эстрогенділігін реттеудегі рөлі». Биохимия. Биофиз. Res. Коммун. 322: 217–222. дои:10.1016 / j.bbrc.2004.07.108.
  10. ^ Purohit A, Fusi L, Brosens J, Parish D, Fernandes MS, Woo LWL, Potter BVL, Reed MJ (2008). «Эндометриотикалық имплантанттардағы стероидты сульфатаза белсенділігінің тежелуі 667COUMATE: әлеуетті жаңа терапия». Адамның көбеюі. 23: 290–297. дои:10.1093 / humrep / dem308.
  11. ^ Elger W, Palme HJ, Schwarz S (1998). «Жаңа эстроген сульфаматтары: гормоналды пероральді терапияның жаңа тәсілі». Сарапшы Opin есірткі. 7 (4): 575–89. дои:10.1517/13543784.7.4.575. PMID  15991994.
  12. ^ а б Ахмед G, Элгер W, Meece F, Nair HB, Schneider B, Wyrwa R, Nickisch K (қазан 2017). «Ауыз қуысының сіңуін жақсартуға және бауырдың өзара әрекеттесуін төмендетуге арналған препараттың дизайны». Биорг. Мед. Хим. 25 (20): 5569–5575. дои:10.1016 / j.bmc.2017.08.027. PMID  28886996.
  13. ^ Abbate F, Winum J-Y, Potter BVL, Casini A, Montero J-L, Scozzafava A, Supuran C (2004). «Көміртекті ангидраза ингибиторлары: адамның эматимен, изофермитпен, қос ингибитормен немесе көміртегі ангидразаларымен және стероидты сульфатазамен қосылатын изозимасы II-нің рентгендік кристаллографиялық құрылымы». Bioorg Med Chem Lett. 14: 231–234. дои:10.1016 / j.bmcl.2003.09.064.
  14. ^ Майкл Оттель; Эккехард Шиллингер (6 желтоқсан 2012). Эстрогендер және антиэстрогендер II: Эстрогендер мен антиэстрогендердің фармакологиясы және клиникалық қолданылуы. Springer Science & Business Media. 233–239 беттер. ISBN  978-3-642-60107-1.

Сыртқы сілтемелер