ERX-11 - ERX-11

ERX-11
ERX-11.svg
Клиникалық мәліметтер
Басқа атауларERα негізгі реттегіш-байланыстырушы модулятор-11
Маршруттары
әкімшілік		Ауыз арқылы[1][2]
Идентификаторлар
PubChem CID
Химиялық және физикалық мәліметтер
ФормулаC31H36N4O9
Молярлық масса608.648 г · моль−1
3D моделі (JSmol )

ERX-11, сондай-ақ ERα негізгі реттегіш-байланыстырушы модулятор-11, роман антиэстроген және тәжірибелік гормоналды антинеопластикалық агент ықтимал емдеу үшін зерттелуде эстроген-рецепторы оң сүт безі қатерлі ісігі.[1][2] Бұл емес бәсекеге қабілетті антагонист туралы эстроген рецепторы (ER) сияқты әдеттегі антиэстрогендер сияқты тамоксифен немесе фульвестрант; ERX-11 ER-ді байланыстыратын орнына байланудың орнына, оның басқа бөлігімен әрекеттеседі ERα және блоктар ақуыз-ақуыздың өзара әрекеттесуі ERα негізгі реттегіштер үшін қажет рецептор әрекет ету және реттеу ген экспрессиясы.[1][2] Ол циркулятормен байланыстыруға арналған байланыстырушы аймақ ERα және ERα-ны тежейді /коактиватор өзара байланыс, дегенмен оның нақты байланыстыру орны және әрекет режимі әлі толық түсініп, түсіну керек.[1][2][3][4] Осыған қарамастан, ERX-11 ERα-дің AF-2 доменімен байланысатыны анық.[1]

ERX-11 - бұл ауызша белсенді шағын молекула трибензамид жақсы антиэстрогенді көрсететін қосылыс күш in vitro және минималды көрсеткіштері уыттылық in vivo жануарларда, тіпті емдік дозадан әлдеқайда жоғары дозаларда.[1][2] Қосылыс а ядролық рецептор міндетті мотив ERα мен оның коактиваторларымен өзара әрекеттесуі үшін өте маңызды болып көрінеді.[1][2] Ол ERα және 91 ERα байланыстыратын негізгі циркуляторлар арасындағы өзара әрекеттесуді бұза алады, соның ішінде SRC1, SRC3, және PELP1.[1][2] ERX-11 блокталған эстрадиол индукциясы таралу 8 оң сүт безі қатерлі ісігінің 8-інде ұяшық сызықтары, бірге МЕН ТҮСІНЕМІН50 мәндері 250 нМ-ден 500 нМ-ге дейін және тамоксифен мен фульвестрант сияқты тиімді болып, оның өсуін тежейді ZR-75 және MCF-7 сүт безі қатерлі ісігі жасушаларының сызықтары[1][2] Ол сүт безі қатерлі ісігі жасушаларының желілерінде белсенді емес болды.[1][2]

Тамоксифен мен фульвестрант сияқты дәстүрлі антиэстрогендерден айырмашылығы, ERX-11 лигандқа тәуелді және лигандқа тәуелді емес ER сигналын, сондай-ақ терапияға сезімтал және терапияға төзімді сүт безі қатерлі ісігі жасушаларында ER сигналын блоктайтыны анықталды.[1][2] Сонымен қатар, бұл ERα мен тамоксифен сияқты әдеттегі антиэстрогендер әсер етпейтін көптеген ERα-байланыстыратын негізгі циркуляторлар арасындағы өзара әрекеттесуді бұзды (88 ақуыздың 33-і немесе 37,5%).[1][2] Бұл сондай-ақ туындады апоптоз тамоксифеннен айырмашылығы, сүт безі қатерлі ісігі жасушаларында.[1][2] ERX-11-ді адамда бағалау бойынша жұмыстар жүргізілуде клиникалық зерттеулер.[2]

Сондай-ақ қараңыз

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ а б c г. e f ж сағ мен j к л м Радж Г.В., Саредди Г.Р., Ма С, Ли ТК, Вишванадхапалли С, Ли Р, Лю Х, Мураками С, Чен CC, Ли WR, Манн М, Кришнан SR, Манандхар Б, Гонугунта В.К., Странд Д, Текмал RR, Анн Дж.М. , Вадламуди ҚР (тамыз 2017). «Эстрогенді рецепторлық циркуляторды байланыстыратын модуляторлар (ERX) эстрогенді рецепторлардың адамның оң сүт безі қатерлі ісіктерін мақсатты түрде көрсетеді». eLife. 6. дои:10.7554 / eLife.26857. PMC  5548489. PMID  28786813.
  2. ^ а б c г. e f ж сағ мен j к л м Ekoue DN, Unni N, Raj GV (сәуір 2018). «Эстрогенді-рецепторлы-оң сүт безі қатерлі ісігінің агенттерінің жаңа класы». Сарапшы Rev Clin фармаколы. 11 (4): 325–328. дои:10.1080/17512433.2018.1439736. PMID  29439601.
  3. ^ Цинь, Вейрон; Сэ, Миншен; Цинь, Сюань; Азу, Ци; Инь, Фэн; Ли, Циганг (2018). «Қатерлі ісік терапиясындағы эстроген рецепторларының α-коактиваторларының өзара әрекеттесуіне бағытталған пептидомиметика антагонистерінің соңғы жетістіктері». Биоорганикалық және дәрілік химия хаттары. дои:10.1016 / j.bmcl.2018.05.062. ISSN  0960-894X. 2017 жылы Радж және т.б. ERα-коактиватордың өзара әрекеттесуін тежеуге арналған ең жақсы сипатталған кішігірім молекула болған кішігірім молекулалық қосылыс 12 туралы хабарлады.50 Құрамдас 12 - бұл бірнеше әртүрлі ERα-позитивті сүт безі қатерлі ісігі жасушаларының көбеюін тежей алатын три-бензамид. Атап айтқанда, бұл ER v-позитивті сүт безі ксенографтының қатерлі ісігінің in vivo өсуін тежеуі мүмкін. 12 ERα коактиваторының байланыстырушы ойығына қосылуға арналған, бірақ әсер ету режимі мен байланыстырудың нақты орны әлі толық түсіндірілмеген.
  4. ^ Speltz TE, Danes JM, Stender JD, Frasor J, Moore TW (наурыз 2018). «Эстроген рецепторының / коактиватордың өзара әрекеттесуінің клетка-өткізгіш штапельді пептид ингибиторы». ACS Chem. Биол. 13 (3): 676–684. дои:10.1021 / acschembio.7b01016. PMC  6057476. PMID  29309722. ER / coregulator өзара әрекеттесуін тежеуге арналған ең жақсы сипатталған молекула Радж және басқалардан келеді, ол жақында ERX-11, ER + сүт безі қатерлі ісігінің бірнеше түрлі модельдерінде, соның ішінде ісік ксенографт моделінде белсенді болатын кішкентай молекуланы сипаттады. -11 - ол ядролық байланыстырушы аймақта ER-мен байланысуға арналған олигоамид, бірақ мұқият эксперимент пен жобалаудан кейін де ERX-11 үшін нақты байланыстыру орны мен әсер ету режимі толық түсінілмеген, бұл жобалаудың қиын табиғатын көрсетеді. бұл протеин inhib ақуыздың өзара әрекеттесуінің тежегіштері