Дарунавир - Darunavir

Дарунавир
Дарунавир құрылымы.svg
Darunavir анимациясы.gif
Клиникалық мәліметтер
Сауда-саттық атауларыPrezista, Prezcobix, басқалары[1]
Басқа атауларTMC114, DRV, дарунавир этанолаты
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa607042
Лицензия туралы мәліметтер
Жүктілік
санат
  • AU: B2[2]
  • АҚШ: N (жіктелмеген)[2]
Маршруттары
әкімшілік
Ауыз арқылы
ATC коды
Құқықтық мәртебе
Құқықтық мәртебе
  • AU: S4 (Тек рецепт бойынша)
  • Калифорния: ℞-тек
  • Ұлыбритания: POM (Тек рецепт бойынша)
  • АҚШ: ℞-тек
  • ЕО: Тек Rx
  • Жалпы: ℞ (тек рецепт бойынша)
Фармакокинетикалық деректер
Биожетімділігі37% (жоқ ритонавир ), 82% (бірге ритонавир )
Ақуыздармен байланысуы95%
Метаболизмбауыр (CYP3A4 )
Жою Жартылай ыдырау мерзімі15 сағат
ШығаруНәжіс (80%), зәр (14%)
Идентификаторлар
CAS нөмірі
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
Чеби
ЧЕМБЛ
NIAID ChemDB
PDB лиганд
CompTox бақылау тақтасы (EPA)
ECHA ақпарат картасы100.111.730 Мұны Wikidata-да өңдеңіз
Химиялық және физикалық мәліметтер
ФормулаC27H37N3O7S
Молярлық масса547.67 г · моль−1
3D моделі (JSmol )
 ☒NтексеруY (Бұл не?)  (тексеру)

Дарунавир (DRV), сауда маркасымен сатылады Презиста басқаларымен бірге антиретровирустық дәрі емдеу және алдын алу үшін қолданылады АҚТҚ / ЖҚТБ.[1] Әдетте оны басқа антиретровирустық препараттармен бірге қолдану ұсынылады.[1][3] Ол жиі төмен дозаларымен қолданылады ритонавир немесе кобицистат дарунавир деңгейін жоғарылату.[1] Бұл а-дан кейін алдын алу үшін қолданылуы мүмкін иненің жарақаты немесе басқа ықтимал әсер ету.[1] Ол алынды ауызбен күніне бір-екі рет.[1]

Жалпы жанама әсерлерге мыналар жатады диарея, жүрек айну, іш ауруы, бас ауруы, бөртпе және құсу.[1][3] Ауыр жанама әсерлерге жатады аллергиялық реакциялар, бауыр проблемалары сияқты тері бөртпелері токсикалық эпидермиялық некролиз.[1] Нашар оқыған кезде жүктілік бұл нәресте үшін қауіпсіз болып көрінеді.[2] Бұл протеаза ингибиторы (PI) класы және блоктау арқылы жұмыс істейді АҚТҚ протеазы.[1]

Дарунавир 2006 жылы АҚШ-та және Еуропалық Одақта 2007 жылы ақпанда медициналық қолдануға рұқсат етілген.[1][4] Бұл Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының маңызды дәрі-дәрмектер тізімі.[5] The бекітілген дозалар комбинациясы дәрі-дәрмек дарунавир / кобицистат (Rezolsta) бір таблетка түрінде қол жетімді.[6]

Медициналық қолдану

Дарунавир - бұл ЖИТС-ті зерттеу бойынша консультативтік кеңестің кеңсесі (DHHS) ересектер мен жасөспірімдерді емдеу әдісін ұсынды, олар бұрын ВИЧ-пен емделгеніне қарамастан.[7] ВИЧ-пен емделмеген пациенттерді зерттеу кезінде дарунавир тиімді болды лопинавир /ритонавир 96 аптада күніне бір рет дозаланғанда.[8] Ол бұрын ВИЧ-пен емделмеген адамдар үшін FDA-мен 2008 жылғы 21 қазанда мақұлданған.[9] Басқалар сияқты антиретровирустық, дарунавир АҚТҚ / ЖҚТБ-ны емдемейді.[10]

Ересектерде және үш жастан жоғары балаларда ритонавирмен бірге қолданғанда, басқа антиретровирустық агенттермен бірге адамның иммунитет тапшылығы вирусын (ВИЧ-1) жұқтыруды емдеу үшін көрсетілген.[3][4]

Жағымсыз әсерлер

Дарунавирді адамдар әдетте жақсы көтереді. Бөртпе - бұл ең көп таралған жанама әсер (науқастардың 7%).[10] Басқа жиі кездесетін жанама әсерлер - диарея (2,3%), бас ауруы (3,8%), іштің ауыруы (2,3%), іш қату (2,3%) және құсу (1,5%).[10] Дарунавир сонымен қатар аллергиялық реакциялар тудыруы мүмкін, ал ритонавирге аллергиясы бар адамдар да дарунавирге реакциясы болуы мүмкін.[10]

Қандағы қант деңгейі жоғары, қант диабеті немесе қант диабетінің нашарлауы, бұлшықет ауруы, нәзіктік немесе әлсіздік, және адамдарда қан кетудің жоғарылауы гемофилия дарунавир сияқты протеаза тежегіші дәрілерін қабылдайтын науқастарда хабарланған.[10] Денедегі майдың өзгеруі АИТВ-ға қарсы дәрі-дәрмектерді қабылдаған кейбір пациенттерде байқалды, соның ішінде аяғынан, қолынан және бетінен майдың жоғалуы, іште және басқа ішкі органдарда майдың көбеюі, кеуде қуысының ұлғаюы және мойынның артқы жағындағы майлар. Осы жағдайлардың себебі және денсаулыққа ұзақ мерзімді әсері белгісіз.[10]

Дәрілермен өзара әрекеттесу

Дарунавир әдетте адамдар қабылдайтын дәрі-дәрмектермен өзара әрекеттесуі мүмкін АҚТҚ / ЖҚТБ мысалы, басқа антиретровирустар және антацидтер протон сорғысының ингибиторлары және H2 рецепторларының антагонистері.[10] Сент-Джон сусласы Дарунавирдің метаболизмдік ферменттің ыдырауын арттыру арқылы дарунавирдің тиімділігін төмендетуі мүмкін CYP3A.[10]

Қимыл механизмі

Дарунавир - бұл сутектің байланысы арқылы PR-нің белсенді аймағында орналасатын протеазаның (PR) пептидті емес тежегіші.[11] Ол ВИЧ-1 протеазымен өзара әрекеттесуді арттыру және АИВ-1 протеаза мутациясына төзімді болу үшін жасалған. Кг. (диссоциация тұрақтысы ) 4,5 x 10−12 M, дарунавирдің PR-мен өзара әрекеттесуі едәуір күшті және оның диссоциация константасы басқа протеаза ингибиторларының 1/100 - 1/1000 құрайды.[12] Бұл күшті өзара әрекеттесу дарунавир мен PR белсенді учаскесінің магистралі арасындағы сутегі байланысының жоғарылауынан туындайды (2-сурет). Дарунавирдің құрылымы FDA әзірлеген және мақұлдаған көптеген ИМ-ге қарағанда PR-дің белсенді учаскесімен сутегі байланысын көбірек жасауға мүмкіндік береді.[13] Сонымен қатар, АИТВ-1 протеазасының магистралі мутациялар болған кезде өзінің кеңістіктегі конформациясын сақтайды.[14] Дарунавир протеазаның осы тұрақты бөлігімен өзара әрекеттесетіндіктен, PR-PI өзара әрекеттесуі мутациямен бұзылу ықтималдығы аз.[13]

Сурет 3. Белсенді учаскедегі дарунавирмен PR-дің таспалы құрылымы: 1-суреттегідей боялған құрылымдар, одан әрі сутектік байланыста болатын белгілі бір қалдықтар. 25 және 25 ’каталитикалық аспартаттар қызғылт сары түсте, ал қалған өзара әрекеттесетін қалдықтар жасыл түсте болады. Оң жақ кескін - бұл сол жақтағы кескіннің үлкейтілген көрінісі (PDB 4qdb).

Каталитикалық алаң

ВИЧ-1 протеазасының химиялық белсенділігі гомодимердің әрбір көшірмесінен біреуі белсенді учаскедегі Asp25 және Asp25 ’екі қалдықтарына байланысты.[15] Дарунавир осы каталитикалық аспартаттармен және белсенді учаскенің магистралімен сутегі байланыстары арқылы әрекеттеседі, Asp25, Asp25 ’, Asp 29, Asp 30, Asp 30’ және Gly 27 қалдықтарымен арнайы байланысады (3-сурет). Бұл өзара әрекеттесу вирустық репликацияның алдын алады, өйткені ол вирустық полипептидтердің белсенді орынға жетуіне бәсекелі түрде кедергі келтіреді және осы белоктың ферментативті бөліктерімен қатты байланысады.[11]

Құны

АҚШ пен Ұлыбританияда денсаулық сақтау шығындары емдеу тәжірибесі бар науқастарда зерттеуші таңдаған бақылау протеаза ингибиторларына қарағанда күшейтілген дарунавирмен төмен деп бағаланды.[16]

Тарих

Дарунавир мен ВИЧ-1 протеазы арасындағы сутектік байланыстар: қызыл қалдықтармен байланыс ПИ саквинавир мен ВИЧ-1 протеазы арасында болатын сутектік байланыстарды көрсетеді. Көк қалдықтарымен сутегі байланыстары тек дарунавирге тән.

Дарунавир 2006 жылы маусымда АҚШ-та, ал 2007 жылы ақпанда Еуропалық Одақта қолдануға рұқсат етілген.[17][18][19][20][4]

Бірінші ұрпақтың клиникалық ингибиторларының дамуы сутегімен байланысу және гидрофобты өзара әрекеттесу арқылы протеаза-лигандтың өзара әрекеттесуін құруға негізделген.[11] FDA мақұлдаған алғашқы ВИЧ протеазының ингибиторы жабық типтегі ВИЧ-1 протеазына бағытталған, саквинавир болды.[21] Алайда бұл ингибитор АИВ-1 протеаза құрылымындағы қарсылықты тудыратын мутацияға байланысты тиімді болмайды. АИТВ геномы жоғары икемділікке ие, сондықтан көптеген АИВ-1 протеаза ингибиторларына төзімді бола алды.[22] Саквинавирден бастап, FDA дарунавирді қоса алғанда бірнеше ИТ мақұлдады.[19]

Сондай-ақ қараңыз

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ а б c г. e f ж сағ мен j «Дарунавир». Американдық денсаулық сақтау жүйесі фармацевтер қоғамы. Мұрағатталды түпнұсқадан 2016 жылғы 10 қарашада. Алынған 28 қараша 2016.
  2. ^ а б c «Дарунавирді (Презиста) жүктілік кезінде қолдану». Drugs.com. 23 қазан 2018. Алынған 21 сәуір 2020.
  3. ^ а б c «Презиста-дарунавир таблеткасы, қабықпен қапталған Презиста-дарунавир суспензиясы». DailyMed. 6 маусым 2019. Алынған 21 сәуір 2020.
  4. ^ а б c «Prezista EPAR». Еуропалық дәрі-дәрмек агенттігі (EMA). Алынған 21 сәуір 2020. Бұл мақалада осы қайнар көздегі мәтін енгізілген қоғамдық домен.
  5. ^ Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымы (2019). Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымы маңызды дәрілік заттардың тізімі: 2019 жылғы 21-ші тізім. Женева: Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымы. hdl:10665/325771. ДДСҰ / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  6. ^ «Дарунавир / Кобицистат». AIDSinfo. АҚШ денсаулық сақтау және халыққа қызмет көрсету департаменті.
  7. ^ Ересектер мен жасөспірімдерге арналған антиретровирустық нұсқаулар панелі (18 желтоқсан 2019 ж.). «АИТВ-мен ауыратын ересектер мен жасөспірімдерде антиретровирустық агенттерді қолдану жөніндегі нұсқаулық» (PDF). Денсаулық сақтау және халыққа қызмет көрсету бөлімі. Алынған 21 сәуір 2020. Түйіндеме. Журналға сілтеме жасау қажет | журнал = (Көмектесіңдер)
  8. ^ hivandhepatitis.com Мұрағатталды 2007-07-13 сағ Wayback Machine, 96 аптада күшейтілген Дарунавирдің (Презиста) тиімділігі мен қауіпсіздігі Лопинавирден / ритонавирден (Калетра) жоғары: ARTEMIS Trial, 2008-10-28, URL мекен-жайы Мұрағатталды 2009-07-19 сағ Wayback Machine.
  9. ^ hivandhepatitis.com Мұрағатталды 2007-07-13 сағ Wayback Machine, Дарунавир (Презиста) дәстүрлі толық мақұлдауын алады, емдеуге бейім науқастарға арналған доза жиынтығы, жүкті әйелдерге ескерту, 2008-10-24, URL мекен-жайы Мұрағатталды 2009-05-19 Wayback Machine.
  10. ^ а б c г. e f ж сағ «Есірткі монографиясы, Презиста». Мұрағатталды түпнұсқадан 2016 жылғы 11 қарашада.
  11. ^ а б c Леонис, Г .; Чизниковска, З .; т.б. (2012). «Дарунавирді ВИЧ-1 протеазасы мен DMPC екі қабатты есептеуді зерттеу: тиімді байланыстырудың қажетті шарттары және қақпақтардың рөлі». Дж.Хем. Инф. Үлгі. 52 (6): 1542–1558. дои:10.1021 / ci300014z. PMID  22587384.
  12. ^ Король, Н.М .; Прабу-Джейбалан, М .; т.б. (2004). «Адамның иммунитет тапшылығы вирусының 1-типті протеаз ингибиторы» деп аталатын TMC114-ті байланыстырудың құрылымдық және термодинамикалық негіздері. Вирусология журналы. 78 (21): 12012–21. дои:10.1128 / JVI.78.21.12012-12021.2004. PMC  523255. PMID  15479840. S2CID  828919.
  13. ^ а б Лефевр, Е .; Schiffer, C. A. (2008). «ВИЧ-1 протеазының ингибиторларына қарсы тұруға төзімділік: Дарунавир туралы ақпарат». ЖИТС туралы. 10 (3): 131–142. PMC  2699666. PMID  18820715.
  14. ^ Ласкар, Р.М .; Бенн, П. (2009). «АИТВ-инфекциясын басқарудағы дарунавирдің рөлі». АИТВ-ЖИТС (Окл). 1: 31–39. дои:10.2147 / hiv.s5397. PMC  3218677. PMID  22096377.
  15. ^ Ли, Д .; Чжан, Ю .; т.б. (2014). «Дарунавирмен молекулярлық динамикалық модельдеу және еркін энергияны есептеу арқылы комплекстелген ВИЧ-1 протеазындағы G86 қалдықтарының жабайы түрі мен мутацияларының байланысу және дәріге төзімділігі механизмін зерттеу». J. Молекулалық модельдеу. 20 (2): 2122. дои:10.1007 / s00894-014-2122-ж. PMID  24526384. S2CID  23262721.
  16. ^ МакКейдж, К; Перри, CM; Keam, SJ (2009). «Дарунавир». Есірткілер. 69 (4): 477–503. дои:10.2165/00003495-200969040-00007. PMID  19323590.
  17. ^ Макартур, Роджер Д (2007). «Дарунавир: келешектегі алғашқы нәтижелер». Лансет. 369 (9568): 1143–1144. дои:10.1016 / S0140-6736 (07) 60499-1. PMID  17416241. S2CID  31175809.
  18. ^ «FDA қолданыстағы дәрі-дәрмектерге жауап бермейтін пациенттерге жаңа ВИЧ-емдеуді мақұлдады». АҚШ Азық-түлік және дәрі-дәрмектерді басқару (FDA) (Баспасөз хабарламасы). Архивтелген түпнұсқа 2016 жылғы 13 қарашада. Алынған 10 қараша 2016.
  19. ^ а б «АҚТҚ / ЖҚТБ-ның тарихи уақыт сызығы 2000 - 2010». АҚШ Азық-түлік және дәрі-дәрмектерді басқару. 5 қаңтар 2018. мұрағатталған түпнұсқа 1 маусымда 2019. Алынған 21 сәуір 2020.
  20. ^ «Есірткіні мақұлдау пакеті: Презиста (Дарумавир) NDA # 021976». АҚШ Азық-түлік және дәрі-дәрмектерді басқару (FDA). 6 қыркүйек 2006 ж. Алынған 21 сәуір 2020.
  21. ^ Лю, Ф .; Ковалевский, А.Ы. (2008). «Саквинавир мен Дарунавирдің ВИЧ-1 протеазасы мен ингибирлеуциясының құрылымына клапан мутацияларының әсері». Дж.Мол. Биол. 381 (1): 102–115. дои:10.1016 / j.jmb.2008.05.062. PMC  2754059. PMID  18597780.
  22. ^ Eron, J (2000). «ВИЧ-1 протеазының ингибиторлары». Оксфордтың клиникалық инфекциялық аурулары журналы. 30: 160–170. дои:10.1086/313853. PMID  10860901.

Әрі қарай оқу

Сыртқы сілтемелер

  • «Дарунавир». Есірткі туралы ақпарат порталы. АҚШ ұлттық медицина кітапханасы.