Тиазолидиндион - Thiazolidinedione - Wikipedia

Функционалды топ

The тиазолидиндиондар /θaɪ.əˌзoʊлɪг.менnˈг.aɪ.oʊn/, ретінде қысқартылған TZD, сондай-ақ глитазондар кейін прототиптік препарат циглитазон,[1] класс гетероциклді қосылыстар бес мүшелі С-дан тұрады3NS сақинасы. Термин әдетте емдеуде қолданылатын есірткілер тобын білдіреді қант диабеті 2 тип 1990 жылдардың соңында енгізілген.

Қимыл механизмі

Тиазолидиндиондар немесе TZD активтендіру арқылы әрекет етеді PPARs (пероксисома пролифераторымен белсендірілген рецепторлар), тобы ядролық рецепторлар, арнайы PPARγ (PPAR-гамма, PPARG). Осылайша, олар PPARG агонистері болып табылады PPAR агонистері. Эндогендік лигандтар өйткені бұл рецепторлар ақысыз май қышқылдары (FFA) және эйкозаноидтар. Іске қосылған кезде рецептор байланысады ДНҚ кешенімен ретиноидты X рецепторы (RXR), тағы бір ядролық рецептор, жоғарылайды транскрипция бірқатар нақты гендер және басқалардың транскрипциясын төмендету. Ерекше гендердің экспрессиясы мен репрессиясының негізгі әсері адипоциттердегі май қышқылдарының жинақталуының жоғарылауы, сол арқылы айналымдағы май қышқылдарының мөлшерін азайту болып табылады[дәйексөз қажет ]. Нәтижесінде жасушалар тотығуға тәуелді бола бастайды көмірсулар, нақтырақ айтсақ глюкоза, басқа жасушалық процестерге энергия беру үшін[дәйексөз қажет ].

PPARγ трансактивациясы

Тиазолидиндионға тәуелді трансактивация диабетке қарсы әсерлердің көпшілігіне жауап береді.

Іске қосылған PPAR / RXR гетеродимер пероксисома пролифераторымен байланысады гормонға жауап беретін элементтер бірқатар гендермен кешенді мақсатты гендердің ағыны коактиваторлар сияқты ядролық рецепторлардың коактиваторы 1 және CREB байланыстыратын ақуыз, бұл гендердің реттелуіне әкеледі (толық тізімді қараңыз) PPARγ ):

TZD-лер майдың және глюкозаның метаболизміне қатысатын белгілі бір белоктардың синтезін күшейтеді, бұл липидтердің жекелеген түрлерінің деңгейін төмендетеді және айналымдағы бос май қышқылдары. TZD жалпы триглицеридтерді азайтады және жоғары тығыздықтағы липопротеиндік холестеринді (HDL-C) және төмен тығыздықтағы липопротеиндік холестеринді (LDL-C) арттырады. LDL-C жоғарылауы атерогенділігі аз LDL бөлшектеріне көбірек бағытталуы мүмкін болса да, оның клиникалық мәні қазіргі уақытта белгісіз. Осыған қарамастан, розиглитазон, белгілі бір глитазон, Еуропадағы медициналық органдардың рұқсат етілген қолданылуынан тоқтатты, өйткені бұл жүрек соғысы мен инсульт қаупінің жоғарылауымен байланысты.[4]

PPARγ транспрессиясы

Тиазолидиндионды лигандқа тәуелді трансрепрессия қабынуға қарсы әсерлердің көп бөлігін құрайды.

PPARγ-ді коактиваторлармен байланыстыру қабынуға қарсы транскрипция факторларымен байланысу үшін қол жетімді коактиваторлардың деңгейін төмендетеді. NF-κB; бұл бірқатар қабыну гендерінің, соның ішінде әртүрлі интерлейкиндер мен ісік некрозының факторларының транскрипциясының төмендеуіне әкеледі.[дәйексөз қажет ]

Сынып мүшелері

Тиазолидиндион мен роданиннің химиялық құрылымы

Химиялық тұрғыдан алғанда, осы кластың мүшелері тиазолидиндионның негізгі қосылысының туындылары болып табылады және оларға мыналар кіреді:

  • Пиоглитазон (Actos), Франция және Германия дәрі-дәрмектің қуық қатерлі ісігінің қаупін арттыруы мүмкін деген зерттеуінен кейін сатылымын тоқтатты.[5]
  • Розиглитазон (Avandia), ол АҚШ-тағы сатылым шектеулеріне ұшырады және Еуропадағы нарықтан шығарылды, кейбір зерттеулерге байланысты жүрек-қан тамырлары жүйесінің даму қаупі жоғарылайды. 2013 жылы жаңа деректерді қайта бағалау кезінде FDA шектеулерді алып тастады.
  • Лобеглитазон (Duvie), Кореяда қолдануға рұқсат етілген

Тәжірибелік, сәтсіздікке ұшыраған және нарыққа шығарылмайтын агенттерге мыналар жатады:

Тиазолидиндиондағы бір оттегі атомын күкірт атомымен алмастырғанда а шығады роданин.

Қолданады

Тиазолидиндиондардың жалғыз мақұлданған қолданылуы қант диабеті 2 тип. 2014 жылға сәйкес Кохранды жүйелік шолу төртеу рандомизирленген бақыланатын сынақтар, PPARγ-агонистері одан әрі алдын-алуда тиімді болуы мүмкін соққылар инсульт алған адамдарда немесе уақытша ишемиялық шабуыл (TIA) және тұрақталуы мүмкін атеросклеротикалық бляшек ішінде ұйқы артериялары.[6]

Зерттеу

TZD-ге эксперименттік зерттеулер 2005 жылдан бастап жүргізіліп келеді поликистозды аналық без синдромы (PCOS), алкогольсіз стеатогепатит (NASH),[7][8] псориаз,[9] аутизм,[10] аналық без гиперстимуляциясы синдромы (VEGF тежелуі бойынша гранулеза жасушалары ),[11] lichen planopilaris және басқа жағдайлар.[12]

Бірнеше нысандары липодистрофия тиазолидиндиондарға жағымды әсер еткен инсулинге төзімділікті тудырады. Тиазолидиндиондардың бастапқы сатылардан белгілі дәрежеде қорғаныс беретіні туралы кейбір белгілер бар сүт безі карциномасы даму.[дәйексөз қажет ]

Бұған дәлелдер 2008 жылы пайда болды Е дәрумені тиазолидиндиондармен емдеу тиімді алкогольсіз стеатогепатит олардың антиоксидантты және инсулинді біріктіретін сенсибилизациялық әсерінің арқасында гистологиялық жақсартулар жасайды стеатоз ауырлығы.[13]

Жанама әсерлері және қарсы көрсеткіштері

Шығу троглитазон басқа тиазолидиндиондардың мазасыздануына әкеліп соқтырды, бұл аурудың жиілігін арттырады гепатит және ықтимал бауыр жеткіліксіздігі, шамамен 20000-нан 1-де троглитазонмен жеке кездесу. Осыған байланысты, FDA екі-үш айлық тексеруді ұсынады бауыр ферменттері тиазолидиндионды терапияның бірінші жылында осы сирек кездесетін, бірақ ықтимал апаттық асқынуды тексеру. 2008 ж. Дейін жаңа тиазолидиндиондар, розиглитазон және пиоглитазон бұл проблемадан босатылды.[дәйексөз қажет ]

Барлық тиазолидиндиондардың негізгі жанама әсері суды ұстап қалу болып табылады ісіну, әдетте, адамдардың 5% -дан азында проблема, бірақ кейбіреулер үшін үлкен проблема және ықтимал, судың едәуір сақталуында, мүмкін бұрын танылмаған декомпенсацияға әкеледі жүрек жетімсіздігі. Сондықтан тиазолидиндиондарды сақтықпен де, пациенттің де суды ұстап қалу / салмақ жоғарылату мүмкіндігі туралы ескертулермен тағайындау керек, әсіресе қарыншалық функциясы төмен науқастарда (NYHA III немесе IV дәрежелі жүрек жеткіліксіздігі).[дәйексөз қажет ]

Ескі зерттеулерге қарағанда, бұл қауіптің жоғарылауы мүмкін жүректің ишемиялық ауруы розиглитазонмен жүрек соғысы,[14] пиоглитазон емдеу, керісінше, микро-макро тамырлы жүрек-қан тамырлары оқиғаларынан және айтарлықтай қорғанысты көрсетті тақта прогрессия.[15][16][17] Бұл зерттеулер азық-түлік пен дәрі-дәрмектерді басқаруға арналған кеңестер кезеңіне әкелді (2007 - 2013 жж.), Бұқаралық ақпарат құралдарында кеңінен көрсетіліп, розиглитазонды қолданудың едәуір төмендеуіне әкелді. 2013 жылдың қарашасында FDA коронарлық артерия ауруы бар пациенттерде розиглитазонды қолдану шектеулерін алып тастайтынын мәлімдеді.[18] Жаңа ұсыныстар негізінен бастапқы шектеулерге әкелетін мета-анализдер жүректің нәтижелерін бағалауға арналмаған және осылайша біркелкі жиналмаған немесе шешім шығарылмаған деген пікірлерге негізделген. Керісінше, кардиохирургиялық нәтижелерді бағалау үшін арнайы жасалған ең үлкен сынақтардың бірі (RECORD сынақ) тәуекелдің жоғарылауын анықтамады. миокард инфарктісі розиглитазон қолдану кезінде, тіпті FDA шолу үшін тәуелсіз қайта бағалаудан кейін.[19]

2013 жыл мета-талдау пайдалану деген тұжырымға келді пиоглитазон тәуекелдің сәл жоғары болуымен байланысты қуық қатерлі ісігі жалпы халықпен салыстырғанда. Сол анализдің авторлары қандағы қант деңгейін төмендететін басқа заттарды қуық қатерлі ісігінің басқа қауіпті факторлары бар адамдарда қарастыруды ұсынды. темекі шегу, отбасылық тарих немесе белгілі бір формаларға ұшырау химиотерапия.[20]

Тиазолидиндиондар азаяды сүйектің минералды тығыздығы және әйелдердің сыну қаупін жоғарылатуы мүмкін, мүмкін, дифференциацияның біржақты болуы сүйек кемігінің стромальды жасушалары алыс остеобласт саралау және қарай адипоцит қалыптастыру.[21]

Тиазолидиндиондар экспрессиясын жоғарылатады ангиотензинді түрлендіретін фермент 2 (ACE2). Болжам бойынша, бұл инфекциямен ауыр инфекцияны жоғарылатады SARS-CoV-2 вирус тудырады COVID-19.[22]

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ Хулин Б, Маккарти П.А., Гиббс Е.М. (1996). «Диабетке қарсы агенттердің глитазонды отбасы». Қазіргі фармацевтикалық дизайн. 2: 85–102.
  2. ^ Ваки, Н; Ямаути, Т; Kadowaki, T (2010). «Пипаргамма бойынша адипоциттер мен адипокиндер желісінің дифференциациясы мен гипертрофиясын реттеу». Нихон Риншо. 68 (2): 210–6. PMID  20158086.
  3. ^ Паниграхи, Дипак; Әнші, Самуил; Шен, Люси С .; Баттерфилд, Кэтрин Э .; Фридмен, Дебора А .; Чен, Эми Дж.; Муса, Марша А .; Килрой, Сюзан; Дюенсинг, Стефан; Флетчер, Кристофер; Флетчер, Джонатан А .; Хлатки, Линн; Ханнфельдт, Филип; Фолкман, Иуда; Кайпайнен, Арджа (2002). «PPARγ лигандтары ангиогенезді тежеу ​​арқылы алғашқы ісік өсуін және метастазды тежейді». Клиникалық тергеу журналы. 110 (7): 923–32. дои:10.1172 / JCI15634. PMC  151148. PMID  12370270.
  4. ^ «Авандия диабетіне қарсы дәрі тоқтатылды». nhs.uk. 24 қыркүйек 2010 жыл.
  5. ^ http://www.huliq.com/3257/diabetes-drug-actos-sales-suspended-france-and-germany[толық дәйексөз қажет ]
  6. ^ Лю, Цзя; Ван, Лу-Нин (қазан 2015). «Инсульт немесе өтпелі ишемиялық шабуылмен ауыратын науқастарда қайталанатын инсульттің және басқа қан тамырлары құбылыстарының алдын-алу үшін пероксисома-пролифератор-рецепторлық гамма агонистері». Cochrane жүйелік шолулардың мәліметтер базасы (10): CD010693. дои:10.1002 / 14651858.CD010693.pub3. PMID  26511368.
  7. ^ Белфорт, Рената; Харрисон, Стивен А .; Браун, Кеннет; Дарланд, Селия; Финч, Джоан; Харди, Жан; Балас, Богдан; Гасталделли, Амалия; Тио, Фермин; Пулчини, Джозеф; Беррия, Рашель; Ма, Дженни З .; Двиведи, Сунил; Гавранек, Рассел; Финке, Крис; Дефронзо, Ральф; Баннаян, Джордж А .; Шенкер, Стивен; Куси, Кеннет (2006). «Пиоглитазонды алкогольсіз стеатогепатитпен ауыратын адамдарға арналған плацебо бақыланатын зерттеу». Жаңа Англия Медицина журналы. 355 (22): 2297–307. дои:10.1056 / NEJMoa060326. PMID  17135584.
  8. ^ Клиникалық зерттеу нөмірі NCT00227110 алкогольсіз стеатогепатитті (NASH) емдеудегі пиоглитазонның рөлі »үшін ClinicalTrials.gov
  9. ^ Кренц, А. Дж .; Фридманн, P. S. (2006). «2 типті қант диабеті, псориаз және тиазолидиндиондар». Халықаралық клиникалық тәжірибе журналы. 60 (3): 362–3. дои:10.1111 / j.1368-5031.2005.00765.x. PMID  16494655. S2CID  34287396.
  10. ^ Борис, Марвин; Кайзер, Клаудия С; Голдблатт, Аллан; Элис, Майкл В; Эдельсон, Стивен М; Адамс, Джеймс Б; Фейнштейн, Дуглас Л (2007). «Пиоглитазонмен емдеудің аутист балалардағы мінез-құлық белгілеріне әсері». Нейро қабыну журналы. 4: 3. дои:10.1186/1742-2094-4-3. PMC  1781426. PMID  17207275.
  11. ^ Шах, Дивя К .; Менон, К.М.ж .; Кабрера, Лурдес М.; Вахратиан, Анжель; Кавусси, Шахряр К .; Лебович, Дан И. (2010). «Тиазолидиндиондар in vitro жағдайда адамның лютеинденген гранулоза жасушалары арқылы қан тамырларының эндотелий өсу факторын (VEGF) өндіруді төмендетеді». Ұрықтану және стерильділік. 93 (6): 2042–7. дои:10.1016 / j.fertnstert.2009.02.059. PMC  2847675. PMID  19342033.
  12. ^ Розиглитазонға арналған клиникалық зерттеулер - ClinicalTrials.gov-тен, АҚШ қызметі Ұлттық денсаулық сақтау институттары[тексеру қажет ]
  13. ^ Читтури, Шивакумар (қараша 2008). «Бауырдың алкогольсіз майлы ауруын емдеу нұсқалары». Гастроэнтерологиядағы терапевтік жетістіктер. 1 (3): 173–189. дои:10.1177 / 1756283X08096951. ISSN  1756-283X. PMC  3002502. PMID  21180527.
  14. ^ «Авандия жүректің жеткіліксіздігі туралы ескертуді күшейтеді - Forbes.com». Архивтелген түпнұсқа 21 қазан 2007 ж. Алынған 15 тамыз 2007.
  15. ^ Шарбонель, Б .; Дорманди, Дж .; Эрдманн, Э .; Масси-Бенедетти, М .; Скене, А .; Proactive Study, Group (2004). «Макроваскулярлық оқиғалар кезіндегі пиоглитазонның болашақ клиникалық сынағы (ПРОактивті): пиоглитазон қант диабетіндегі жүрек-қан тамырлары құбылыстарын төмендете ала ма? Зерттеу дизайны және 5238 науқастың негізгі сипаттамалары». Қант диабетіне күтім. 27 (7): 1647–53. дои:10.2337 / diacare.27.7.1647. PMID  15220241.
  16. ^ Маннуччи, Е .; Монами, М .; Ламанна, С .; Дженсини, Г.Ф .; Марчиони, Н. (2008). «Пиоглитазон және жүрек-қан тамырлары қаупі. Рандомизирленген клиникалық зерттеулердің кешенді мета-анализі». Қант диабеті, семіздік және метаболизм. 10 (12): 1221–38. дои:10.1111 / j.1463-1326.2008.00892.x. PMID  18505403. S2CID  36703728.
  17. ^ Ниссен, Стивен Э .; Николлс, Стивен Дж .; Вольски, Кэти; Несто, Ричард; Купфер, Стюарт; Перес, Альфонсо; Джура, Орасио; Де Ларохельер, Роберт; Станилоа, Сезар С .; Мавроматис, Кретон; Көрдім, Жаклин; Ху, Бо; Линкофф, А.Майкл; Тузджу, Е. Мұрат; Periscope тергеушілері (2008). «Пиоглитазон мен Глимепиридті 2 типті диабетпен ауыратын науқастардағы коронарлық атеросклероздың прогрессиясы бойынша салыстыру». Джама. 299 (13): 1561–73. дои:10.1001 / jama.299.13.1561. PMID  18378631.
  18. ^ https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm376516.htm[толық дәйексөз қажет ]
  19. ^ Махаффи, Кеннет В .; Хафли, Гейл; Дикерсон, Шейла; Бернс, Шана; Турт-Ухлиг, Сандра; Ақ, Дженнифер; Ньюби, Л.Кристин; Комайда, Мишель; МакМюррей, Джон; Бигелоу, Роберт; Үй, Филипп Д .; Лопес, Ренато Д. (2013). «RECORD сынақындағы жүрек-қан тамырлары нәтижелерін қайта бағалау нәтижелері». American Heart Journal. 166 (2): 240–249.e1. дои:10.1016 / j.ahj.2013.05.004. PMID  23895806.
  20. ^ Ferwana M, Firwana B, Hasan R, Al-Mallah MH, Kim S, Montori VM, Murad MH (қыркүйек 2013). «Пиоглитазон және қуық қатерлі ісігінің қаупі: бақыланатын зерттеулердің мета-анализі». Диабет медицинасы. 30 (9): 1026–32. дои:10.1111 / dme.12144. PMID  23350856. S2CID  24856013.
  21. ^ Mannucci E, Dicembrini I (мамыр-тамыз 2015). «2 типті қант диабетіне арналған дәрілер: сүйек метаболизмін реттеудегі маңызы». Клиника жағдайлары Miner Bone Metab. 12 (2): 130–134. дои:10.11138 / ccmbm / 2015.12.2.130. PMC  4625768. PMID  26604937.
  22. ^ Фенг Л, Каракиулакис Г, Рот М (11 наурыз 2020). «Гипертониямен және қант диабетімен ауыратын науқастарда COVID-19 инфекциясы қаупі жоғары ма?». Ланцет тыныс алу медицинасы. 8 (4): e21. дои:10.1016 / S2213-2600 (20) 30116-8. PMC  7118626. PMID  32171062.