WNK4 - WNK4

WNK4
Қол жетімді құрылымдар
PDBОртологиялық іздеу: PDBe RCSB
Идентификаторлар
Бүркеншік аттарWNK4, PHA2B, PRKWNK лизиннің жетіспейтін протеин киназасы 4
Сыртқы жеке куәліктерOMIM: 601844 MGI: 1917097 HomoloGene: 13020 Ген-карталар: WNK4
Геннің орналасуы (адам)
17-хромосома (адам)
Хр.17-хромосома (адам)[1]
17-хромосома (адам)
Genomic location for WNK4
Genomic location for WNK4
Топ17q21.2Бастау42,780,610 bp[1]
Соңы42,797,066 bp[1]
Ортологтар
ТүрлерАдамТышқан
Энтрез
Ансамбль
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_032387
NM_001321299

NM_175638

RefSeq (ақуыз)

NP_001308228
NP_115763

NP_783569

Орналасқан жері (UCSC)Хр 17: 42.78 - 42.8 МбChr 11: 101.26 - 101.28 Mb
PubMed іздеу[3][4]
Уикидеректер
Адамды қарау / өңдеуТінтуірді қарау / өңдеу

Серин / треонин протеинкиназы WNK4 ретінде белгілі WNK лизиннің жетіспейтін протеин киназасы 4 немесе WNK4, болып табылады фермент адамдарда кодталған WNK4 ген.[5] Миссенс мутациясы 2 типті псевдогипоальдостеронизмнің генетикалық түрін тудырады Гордон синдромы.

WNK4 а серин / треонинкиназа төрт мүшеден тұратын отбасы. Отбасы осылай аталған, өйткені басқа серин / треонин киназалардан айырмашылығы, WNK катализдік доменнің II субдоменінде лизиннің болмауымен сипатталады.[6] Оның орнына, катализдік доменнің I субдоменінің β2 тізбегіндегі лизин киназа белсенділігіне жауап береді.[6]

The WNK4 ген 17q21-q22 хромосомасында орналасқан. Ол 3 732-нуклеотидпен кодталған 1243-аминқышқыл ақуызын өндіреді ашық оқу шеңбері cDNA транскриптінің ішінде 4 кб.[7] WNK4 ақуызы жоғары деңгейде көрсетілген дистальды ширатылған түтікше (DCT) және кортикальды коллекторлық канал (CDD) бүйрек.[7] WNK4 сонымен қатар мида, өкпеде, бауырда, жүректе және әртүрлі сүтқоректілер түрлерінің тоқ ішегінде болады.[8][9]

Пациенттерде WNK4 гендік мутациясы анықталды II типті псевдогипоальдостеронизм (PHAII),[7] сонымен қатар отбасылық гиперкалиемиялық гипертензия (FHHt) деп аталады[10] немесе Гордон синдромы.[11] PHAII - бұл аутосомды доминант сипатталатын тұқым қуалайтын ауру гиперкалиемия, гипертония, және метаболикалық ацидоз. WNK4 бүйректегі әртүрлі тасымалдағыштар мен арналарды реттеуде шешуші рөл атқарады. PHAII тудыратын мутация WNK4-те бүйректің натрий мен калий тасымалдағыштары мен каналдарының реттелмеуіне әкеліп соғады, бұл бүйректің натрий мен калийді ұстау ақауларына алып келеді, ал өз кезегінде жоғарылайды қан қысымы және калий деңгейі (гиперкалиемия ).

Құрылым

The үшінші құрылым WNK4-тің күні бүгінге дейін түсіндірілмеген. Дегенмен, бірнеше жеке тұлға домен ақуыздың құрылымдары анықталған. Оларға а киназа домені жанында амин терминалы содан кейін аутоингибиторлық домен, қышқылдық мотив, екеуі ширатылған катушка домендер және а калмодулинмен байланысатын домен ішінде C-терминалы сегмент (1-сурет). Киназасы мен аутоингибиторлық домендеріне арналған құрылымдар WNK1 анықталды. WNK4 пен құрылымдық ұқсастығының жоғары деңгейі WNK1 WNK4 негізгі құрылымдық бөлшектерін тиісті аймақтардан алынған түсініктерге сүйене отырып шығаруға мүмкіндік береді WNK1. WNK4 киназасының домені 83% құрайды бірізділік сол WNK1. Киназасының доменінің жалпы қатпарлары WNK1 типтік қос домендік архитектурасы бар басқа ақуыз киназаларына ұқсас.[12] WNK4-тің C-терминал домені отбасындағы басқа киназалармен жоғары дәрежеде ұқсастыққа ие. Екінші жағынан, N-терминал домені бес жіптің орнына алты жіпшелі болуымен ерекше парақ толық қалыптастыру β баррель.[12]

1-сурет. WNK4 домендік құрылымы және бастапқыда PHAII тудыратын мутациялардың орналасуы. Домендердің аминқышқылдық (аа) позициялары жақшада берілген. PHAII мутацияларының кейбіреулері сәйкесінше қышқылдық мотивте және калмодулинмен байланысатын аймақта локализацияланған.

Аймақта хлорид ионымен байланысатын орын анықталды 320DLG323 WNK4-тегі киназа доменінің мөлшері.[13] Хлоридтің байланысы Cl бұл аймақта WNK4 активтенуін тежейді. Автоингибиторлық домен - RFXV байланыстыратын PASK / FRAY homology 2 (PF2) доменінің гомологы.[14] Құрылымдық зерттеулер көрсеткендей, аутоингибиторлық домен үш and-жіптен және екеуінен тұрады α-спиралдар.[15] RFXV ‐ байланыстыратын ойығы WNK белоктарының β3-αA интерфейсінен түзіледі, мұнда RFXV пептидті лиганд PN524, Asp531 және WNK1 қалдықтарымен тікелей әрекеттеседі.[15] RFXV мотиві мен аутоингибиторлық доменнің өзара әрекеттесуі WNK4-тің C-терминал аймағына киназалар аймағына жақын орналасуға және кейіннен оның қызметін реттеуге мүмкіндік береді.

Функция

2-сурет. WNK4-SPAK / OSR1-NCC фосфорлану каскады. WNK4 SPAK / OSR1-ді фосфорлайды және белсендіреді, ол өз кезегінде фосфорилаттайды және NCC-ді белсендіреді. Осылайша WNK4 натрийдің дистальды ширатылған түтікшесінде реабсорбциясын және төменгі калий секрециясын NCC-ге оң әсер етуі арқылы реттейді.

Әдеттегідей киназа, WNK4 орындайды фосфорлану фосфат бөлігін ан-ға қосу арқылы оның субстрат ақуыздарының ATP - тәуелді мәнер. Бұл құрылымдық модификация әдетте төменгі ағыс астарының функционалды өзгеруіне әкеледі. Қазіргі уақытта белгілі WNK4 субстраттарында STE20-серин-пролин аланинге бай киназа (SPAK) киназалары және 1 киназа (OSR1) тотығу стресс-реакциясы бар, олар өз кезегінде фи-форорилденіп, тиазидтерге сезімтал бола алады. натрий-хлоридті котранспортер (NCC)[16][17] (2-сурет). Сол сияқты, WNK4 іске қосылады NKCC1 өшіріңіз KCC 2 SPAK-қа тәуелді механизм арқылы.[18] WNK4-тің киназалық белсенділігі көрсетілген in vitro бастап тазартылған WNK4 киназа доменін қолдану E. coli.[19] Бұл фосфорлану каскады натрий мен калийді реттеуде өте маңызды гомеостаз PHAII патогенезімен байланысты дисрегуляция.

NCC-ден басқа, WNK4 бүйректегі көптеген иондық арналар мен котранспортерлерді әртүрлі механизмдер арқылы реттейді. Оларға жатады эпителий Na+ арна (ENaC), бүйректің сыртқы медулярлы калий өзегі (ROMK), уақытша рецепторлық потенциал ванилоидты мүше 4 және 5 (TRPV4 / 5, кальций каналдары), Na-K-2Cl котранспортері 1 және 2 (NKCC1 /2), Қ+-Cl котранспортер 2 типті (KCC2) және басқа арналар / тасымалдаушылар. WNK4 осы арналардың жалпы және жасушалық беттік экспрессиясын азайту арқылы ENaC, ROMK және TRPV4 функцияларын тежейді.[20][21][22] WNK4 жақсартады TRPV5 дейін сатылымын ұлғайту арқылы плазмалық мембрана киназға тәуелді түрде.[23] WNK4-тің тежегіш әсері РОМК арқылы өзгертілген сарысу және глюкокортикоидты киназа 1 (SGK1) немесе WNK4 сәйкес фосфомиметикалық S1169D мутациясы арқылы.[21] WNK4-тің киназалық доменін және қышқылдық мотивті қамтитын N-терминал сегменті, ROMK-тің WNK4 әсерінен тежелуі үшін қажет.[24] WNK4-тің екінші ширатылған домені TRPV4-ті төмендетуге негізделген. WNK4 және кальциймен байланысатын ақуыз 39 (Cab39) NKCC1 және NKCC2 тасымалдағыштарын белсендіру үшін бірге әрекет ету.[25]

2 типті псевдогипоальдостеронизмдегі рөлі

WNK4 киназа белсенділігінің регрегуляциясы

2001 жылы төрт миссенстік мутациялар WNK4 генінде 2 типті псевдогипоальдостеронизммен (PHAII) науқастарда анықталды (Cурет 1).[7] Осы мутациялардың үшеуі (E562K, D564A және Q565E) WNK4 қышқыл мотивіндегі зарядты өзгертетін алмастырулар, олар WNK отбасының барлық мүшелері арасында адам және кеміргіштер түрінде сақталады. Төртінші ауыстыру (R1185C) орналасқан калмодулинмен байланысатын домен екіншісіне жақын ширатылған катушка домен. WNK4-те басқа PHAII мутациясы туралы аз хабарланған. Осы мутацияларға мысал ретінде E560G,[26] P561L,[27] және D564H,[28] олардың барлығы қышқыл мотивке жақын немесе жақын орналасқан; және K1169E [29] арасында орналасқан ширатылған катушка 2 және калмодулинмен байланысатын домен.

Сурет 3. WNK4, KLHL3 және Cullin 3-те PHAII тудыратын мутациялар WNK4-тің киназа белсенділігінің жоғарылауына әкелетін ұсынылған механизмдер. Сол жақ панель, физиологиялық жағдайда ангиотензин II жасушаішілік Са-ны жоғарылатады2+. Ca2+ иондары WNK4 қышқыл мотивімен әрекеттеседі және киназа белсенділігін арттырады. Ca2+/ кальмодулин (CaM) сонымен бірге C-терминалымен байланыстыратын CaM доменімен байланысады және WNK4-тің киназа белсенділігінің тежелуін жеңілдетеді. WNK4 ақуызын KLHL3-Cullin 3 ubiquitin E3 лигаза ыдыратады. Оң жақ панель, PHAII жағдайында қышқыл мотивтегі PHAII мутациясы Са-ны имитациялайды2+ байланыстырушы күй және киназа белсенділігінің артуына әкеледі. R1185C мутациясы C-терминал доменінің WNK4-тің киназа белсенділігіне тежегіш әсерін жеңілдетеді. KLHL3 немесе Cullin 3 мутациясы WNK4 ақуызының деградациясын нашарлатады, бұл жалпы киназа белсенділігінің артуына әкеледі.

PHAII мутациясы Ca негізіндегі механизмдерді бұзады2+-WNK4 киназаның сезімталдығы. Осыған байланысты екі механизм маңызды. Біріншіден, қышқылдық мотивтегі PHAII тудыратын мутация киназа доменін Ca-ға сезімтал емес етеді2+ концентрация. WNK4 қышқылдық мотиві әлеуетті түрде Са рөлін атқарады2+ сенсор, ал WNK4 киназа белсенділігі Ca кезінде жоғарылайды2+ концентрациясы жоғарылаған. Бұл қышқылдық мотивті кесіп алу үшін оқшауланған WNK4 киназа доменін қолдану арқылы көрсетілген.[19] PHAII тудыратын мутация қышқылдық мотивте болған кезде, киназаның белсенділігі Ca-да байқалатын деңгейге көтеріледі.2+-байланысты күй (3-сурет). Екіншіден, құрамында кальмодулинмен байланысатын домен және көптеген SGK1 фосфорлану алаңдары бар WNK4 C-терминал аймағы WNK4 белсенділігін тыныштық күйінде тежейді.[30] Алайда, Ca кезде2+ деңгейлері жоғарылаған, Ca2+/ кальмодулин кешені C-терминал аймағымен байланысады, WNK4 киназа белсенділігін төмендетеді. Сонымен қатар, RFXV мотиві аутоингибиторлық доменмен өзара әрекеттеседі және кейіннен ингибиторлық әсер ету үшін C-терминалы мен киназа доменін жақындататын конформациялық өзгерісті тудырады деп саналады.Ангиотензин II SPAK фосфорлануын жоғарылатады және WCK-ға тәуелді механизм арқылы NCC белсендіреді.[31] Ангиотензин II арқылы SPAK және NCC активациясы WNK4 нокдаунымен жойылады.[32] Іске қосу ангиотензин II рецепторы AT1 жұптары Gq / 11 қосу үшін фосфолипаза C және жасушаішілік Ca-ны ұлғайту2+ концентрация. Ca жоғарылауы2+ содан кейін концентрация жоғарыда сипатталған механизмдер арқылы WNK4 белсенділігін жоғарылатады3-сурет, сол жақ панель). PHAII тудыратын мутациялар қышқылдық мотивте және R1185C мутациясы калмодулинмен байланысатын домен ангиотензин II болмағанына қарамастан жұмыс істеуге мүмкіндік беретін WNK4 киназа доменін конститутивті түрде белсендіру (3-сурет, оң жақ панель).

Ангиотензин II секрециясын ынталандырады альдостерон, бұл индукциялайды SGK1. SGK1 WNK-SPAK-NCC екеуіне де әсер етеді [33] және SGK1-ENaC сигнал беру каскадтары.[34] WNK4-тің C-терминал аймағында бірнеше SGK1 фосфорлану учаскелері бар немесе оған жақын орналасқан калмодулинмен байланысатын домен. Осы учаскелердің SGK1-дегі фосфорлануы С-терминалды ингибиторлық доменнің әсерін бұзады және бір мезгілде WNK4 киназа белсенділігін арттырады деп саналады.[30] SGK1 фосфорлануының R1185C мутациясы арқылы өзгеруі мутацияның WNK4-тегі C-терминалды ингибирлеу механизмін бұзатынының тағы бір көрсеткіші болып табылады (3-сурет, оң жақ панель).

WNK4 молдығының реттелмеуі

Сонымен қатар WNK1 және WNK4, басқа екі гендегі мутациялар, CUL3 (кодтау Каллин 3 ) және KLHL3 (кодтау 3. Отбасы мүшесі сияқты ) PHAII бар науқастарда табылған.[35][36] Бұл екі ақуыз ubiquitin E3 ligase Убиквитинмен ыдырауға қатысатын кешен WNK1 және WNK4. PHAII тудыратын мутациялар KLHL3 және куллин 3 осы белоктардың бір-бірімен және WNK1 / 4 өзара әрекеттесуіне жол бермеу. Бұл белоктардағы мутациялар WNK1 / 4 деградациясын нашарлатады. Бұл өз кезегінде WNK1 / 4 протеиндерінің көптігін арттырады және бір мезгілде жалпы киназа белсенділігін күшейтеді.[37] WNK4 киназасының белсенділігі жоғарылайды гиперактивация WNK4-SPAK және / немесе OSR1-NCC каскадтары арқылы NCC түзілуі, нәтижесінде натрий мен калий бүйректе сақталады.

WNK4 белсенділігі жоғарылаған

Сурет 4. PHAII-де WNK4 киназа белсенділігінің жоғарылауына байланысты NCC белсенділігінің жоғарылауының физиологиялық салдары. WNK4, KLHL3 немесе куллиннің мутациясына байланысты қалыпты және PHAII жағдайында дистальды шиыршықталған түтікшені және альдостеронға сезімтал қосылғыш түтікшені және жинау арнасын қамтитын бүйрек түтікшелерінің сегменттері көрсетілген. Бұл мутациялардың таза әсерлері WNK4 киназа белсенділігін жоғарылатады. дистальды ширатылған түтікшеде. Бұл Na реабсорбциясының жоғарылауына әкеледі+ дистальды ширатылған түтікшеде және сол арқылы аз Na болады+ реабсорбция және К.+ секреция. Нәтижесінде Na-ны ұстап қалады+ және К.+, уақыт өте келе жоғары қан қысымы мен гиперкалиемияға әкеледі.

WNK4 киназасының жоғарылауының алғашқы әсері - бұл натрийдегі NCC-ортадағы реабсорбцияның жоғарылауы. дистальды ширатылған түтікше бүйрек. Натрийдің осы сегментінде реабсорбциясының жоғарылауы нефрон натрий жүктемесін азайтады жинау арнасы, мұндағы натрийдің реабсорбциясы ENaC арқылы калий секрециясының қозғаушы күшін қамтамасыз етеді РОМК (Інжір. 4). Гиперактивті әсерінен натрий реабсорбциясы NCC арқылы реабсорбцияның жоғалуын жоққа шығарады ENaC, ал таза әсер - бұл натрийдің қалыпты ұсталуы. Уақыт өте келе бұл PHAII науқастарында байқалатын қан қысымының жоғарылауына ықпал етеді. Калий секрециясының төмендеуі РОМК дамуына үлес қосады гиперкалиемия. WNK4 белсенділігінің жоғарылауының ENaC, ROMK және Ca сияқты басқа каналдар мен тасымалдағыштарға тікелей әсері2+- белсендірілген максимум K+ арналар, сонымен қатар PHAII патогенезіне ықпал етуі мүмкін; дегенмен, PHAII-дің негізгі ерекшеліктерін NCC функциясының күшеюімен түсіндіруге болады.

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ а б c GRCh38: Ансамбльдің шығарылымы 89: ENSG00000126562 - Ансамбль, Мамыр 2017
  2. ^ а б c GRCm38: Ансамбльдің шығарылымы 89: ENSMUSG00000035112 - Ансамбль, Мамыр 2017
  3. ^ «Адамның PubMed анықтамасы:». Ұлттық биотехнологиялық ақпарат орталығы, АҚШ Ұлттық медицина кітапханасы.
  4. ^ «Mouse PubMed анықтамасы:». Ұлттық биотехнологиялық ақпарат орталығы, АҚШ Ұлттық медицина кітапханасы.
  5. ^ «Entrez Gene: WNK4 WNK лизин жетіспейтін протеин киназа 4».
  6. ^ а б Xu B, ағылшын JM, Wilsbacher JL, Stippec S, Goldsmith EJ, Cobb MH (маусым 2000). «WNK1, жаңа субдоменде каталитикалық лизин жетіспейтін жаңа сүтқоректілер серин / треонин протеин-киназа». Биологиялық химия журналы. 275 (22): 16795–801. дои:10.1074 / jbc.275.22.16795. PMID  10828064.
  7. ^ а б c г. Уилсон Ф.Х., Диссе-Никодеме С, Чоэт К.А., Ишикава К, Нельсон-Уильямс С, Деситтер I және т.б. (Тамыз 2001). «WNK киназаларындағы мутациялардан туындаған адамның гипертониясы». Ғылым. 293 (5532): 1107–12. дои:10.1126 / ғылым.1062844. PMID  11498583. S2CID  22700809.
  8. ^ Кахле К.Т., Гименез I, Хасан Н, Уилсон Ф.Х., Вонг РД, Форбуш Б және т.б. (Ақпан 2004). «WNK4 бүйрек үсті эпителиясындағы апикальды және базолитті Cl-ағынды реттейді». Америка Құрама Штаттарының Ұлттық Ғылым Академиясының еңбектері. 101 (7): 2064–9. дои:10.1073 / pnas.0308434100. PMID  14769928.
  9. ^ Veríssimo F, Jordan P (қыркүйек 2001). «WNK киназдары, көп жасушалы организмдердегі жаңа ақуызды киназа субфамилиясы». Онкоген. 20 (39): 5562–9. дои:10.1038 / sj.onc.1204726. PMID  11571656.
  10. ^ Арнольд Дж., Хили Дж.К. (қыркүйек 1969). «Гиперкалиемия, гипертензия және бүйрек жеткіліксіздігіндегі жүйелік ацидоз, калий шығарылуындағы түтікшелік ақауға байланысты». Американдық медицина журналы. 47 (3): 461–72. дои:10.1016/0002-9343(69)90230-7. PMID  5808659.
  11. ^ Гордон РД, Геддес Р.А., Павси КГ, О'Халлоран МВ (қараша 1970). «Ренин мен альдостеронның басылуымен байланысты гипертония және ауыр гиперкалиемия және натрийдің диеталық шектелуімен толығымен қалпына келеді». Австралия медицинасы жылнамалары. 19 (4): 287–94. дои:10.1111 / imj.1970.19.4.287. PMID  5490655.
  12. ^ а б Мин Х, Ли Б.Х., Кобб М.Х., Голдсмит Э.Дж. (шілде 2004). «WNK1 киназасы доменінің кристалдық құрылымы, гипертензияның тұқым қуалайтын түрін тудыратын киназа». Құрылым. 12 (7): 1303–11. дои:10.1016 / j.str.2004.04.014. PMID  15242606.
  13. ^ Piala AT, Moon TM, Akella R, He H, Cobb MH, Goldsmith EJ (мамыр 2014). «WNK1 арқылы хлоридті сезіну аутофосфорлануды тежейді». Ғылыми сигнал беру. 7 (324): ra41. дои:10.1126 / scisignal.2005050. PMC  4123527. PMID  24803536.
  14. ^ Xu BE, Min X, Stippec S, Lee BH, Goldsmith EJ, Cobb MH (желтоқсан 2002). «WNK1-ді аутоингибиторлық доменмен реттеу және автофосфорлану». Биологиялық химия журналы. 277 (50): 48456–62. дои:10.1074 / jbc.M207917200. PMID  12374799.
  15. ^ а б Moon TM, Correa F, Kinch LN, Piala AT, Gardner KH, Goldsmith EJ (сәуір, 2013). «WNK1 автоингибиторлық доменінің шешім құрылымы, WNK-ға тән PF2 домені». Молекулалық биология журналы. 425 (8): 1245–52. дои:10.1016 / j.jmb.2013.01.031. PMID  23376100.
  16. ^ Витари AC, Deak M, Morrice NA, Alessi DR (қазан 2005). «Гордонның гипертензия синдромында мутацияланған WNK1 және WNK4 ақуыз киназалары фосфорилат және SPAK және OSR1 ақуыз киназаларын белсендіреді». Биохимиялық журнал. 391 (Pt 1): 17-24. дои:10.1042 / BJ20051180. PMC  1237134. PMID  16083423.
  17. ^ Моригучи Т, Урушияма С, Хисамото Н, Иемура С, Учида С, Нацуме Т және т.б. (Желтоқсан 2005). «WNK1 катион-хлоридпен байланысқан котранспортерлердің STE20-ге қатысты киназалар, SPAK және OSR1 арқылы фосфорлануын реттейді». Биологиялық химия журналы. 280 (52): 42685–93. дои:10.1074 / jbc.M510042200. PMID  16263722.
  18. ^ Gagnon KB, Англия R, Delpire E (қаңтар 2006). «Катион-Cl-котранспортерлерінің көлемдік сезімталдығы екі киназаның өзара әрекеттесуімен модуляцияланған: Ste20-ге байланысты пролин-аланинге бай киназа және WNK4». Американдық физиология журналы. Жасуша физиологиясы. 290 (1): C134-42. дои:10.1152 / ajpcell.00037.2005. PMID  15930150.
  19. ^ а б Na T, Wu G, Peng JB (наурыз 2012). «WNK4 қышқыл мотивіндегі ауру тудыратын мутациялар кальций иондарына WNK4 киназаның сезімталдығын нашарлатады». Биохимиялық және биофизикалық зерттеулер. 419 (2): 293–8. дои:10.1016 / j.bbrc.2012.02.013. PMC  3358818. PMID  22342722.
  20. ^ Yu L, Cai H, Yue Q, Alli AA, Wang D, Al-Khalili O және т.б. (Шілде 2013). «ENaC-нің WNK4 ингибирленуі Nedd4-2-медиацияланған ENaC ебиквитинациясына тәуелді емес». Американдық физиология журналы. Бүйрек физиологиясы. 305 (1): F31-41. дои:10.1152 / ajprenal.00652.2012. PMC  3725674. PMID  23594824.
  21. ^ а б Сақина AM, Leng Q, Rinehart J, Wilson FH, Kahle KT, Hebert SC, Lifton RP (наурыз 2007). «WNK4 ішіндегі SGK1 алаңы Na + каналы мен K + каналының белсенділігін реттейді және альдостерон сигнализациясы мен K + гомеостазына әсер етеді». Америка Құрама Штаттарының Ұлттық Ғылым Академиясының еңбектері. 104 (10): 4025–9. дои:10.1073 / pnas.0611728104. PMID  17360471.
  22. ^ Fu Y, Subramanya A, Rozansky D, Cohen DM (маусым 2006). «WNK киназалары TRPV4 арнасының қызметі мен локализациясына әсер етеді». Американдық физиология журналы. Бүйрек физиологиясы. 290 (6): F1305-14. дои:10.1152 / ajprenal.00391.2005. PMID  16403833.
  23. ^ Цзян Й, Фергюсон ДБ, Пенг Дж.Б (ақпан 2007). «WNK4 кальцийдің TRPV5 арқылы тасымалдануын күшейтеді: WNK4 гендік мутациясының әсерінен туындайтын отбасылық гиперкалиемиялық гипертонияның гиперкальциуриясындағы әлеуетті рөлі». Американдық физиология журналы. Бүйрек физиологиясы. 292 (2): F545-54. дои:10.1152 / ajprenal.00187.2006. PMID  17018846.
  24. ^ Murthy M, Cope G, O'Shoughnessy KM (қазан 2008). «WNK4 қышқылдық мотиві оның K канал ROMK-мен өзара әрекеттесуі үшін өте маңызды». Биохимиялық және биофизикалық зерттеулер. 375 (4): 651–4. дои:10.1016 / j.bbrc.2008.08.076. PMID  18755144.
  25. ^ Ponce-Coria J, Markadieu N, Austin TM, Flammang L, Rios K, Welling PA, Delpire E (маусым 2014). «Na-K-Cl котранспортерлерін белсендіруде кальциймен байланысатын ақуыз 39 (Cab39) және лизин мүшесі 4 (WNK4) жоқ серин треонинкиназа қатысатын жаңа столинге байланысты пролин / аланинге бай киназа (SPAK)».. Биологиялық химия журналы. 289 (25): 17680–8. дои:10.1074 / jbc.M113.540518. PMID  24811174.
  26. ^ Брукс А.М., Оуэнс М, Сайер Дж.А., Зальцманн М, Эллард С, Вайдя Б (тамыз 2012). «WNK4 генінің жаңа мутациясына байланысты гипертониямен және гиперкалиемиямен көрінетін 2 типті псевдогипоальдостеронизм». QJM. 105 (8): 791–4. дои:10.1093 / qjmed / hcr119. PMID  21764813.
  27. ^ Gong H, Tang Z, Yang Y, Sun L, Zhang W, Wang W және т.б. (Маусым 2008). «WNK4 генінің жаңа мутациясынан туындаған II типті псевдогипоальдостеронизммен науқас». Эндокринді. 33 (3): 230–4. дои:10.1007 / s12020-008-9084-8. PMID  19016006. S2CID  45040268.
  28. ^ Голбанг А.П., Мэрти М, Хамад А, Лю CH, Коп Г, Ван'т Хофф В және т.б. (Тамыз 2005). «II типті псевдогипоальдостеронизм және WNK4 генінің қышқыл мотивіндегі жаңа мутация (564D> H) бар жаңа туыс». Гипертония. 46 (2): 295–300. дои:10.1161 / 01.HYP.0000174326.96918.d6. PMID  15998707.
  29. ^ Zhang C, Wang Z, Xie J, Yan F, Wang W, Feng X және т.б. (2011). «II типті псевдогипоальдостеронизмі бар қытайлық пациенттердегі WNK4 жаңа мутациясын анықтау». Нефрон физиологиясы. 118 (3): 53–61. дои:10.1159/000321879. PMID  21196779. S2CID  11164311.
  30. ^ а б Na T, Wu G, Zhang W, Dong WJ, Peng JB (қаңтар 2013). «WNK4 ауру тудыратын R1185C мутациясы кальмодулинмен байланысу және SGK1 фосфорлану учаскелерімен байланысты реттеу механизмін бұзады». Американдық физиология журналы. Бүйрек физиологиясы. 304 (1): F8-F18. дои:10.1152 / ajprenal.00284.2012. PMC  3543615. PMID  23054253.
  31. ^ Сан-Кристобал П, Пачеко-Альварес Д, Ричардсон С, Ринг А.М., Васкес Н, Рафики Ф.Х. және т.б. (Наурыз 2009). «Ангиотензин II сигнализациясы бүйрек Na-Cl котранспортерінің белсенділігін WNK4-SPAK тәуелді жолы арқылы арттырады». Америка Құрама Штаттарының Ұлттық Ғылым Академиясының еңбектері. 106 (11): 4384–9. дои:10.1073 / pnas.0813238106. PMID  19240212.
  32. ^ Кастанеда-Буено М, Сервантес-Перес ЛГ, Васкес Н, Урибе Н, Кантесария С, Морла Л және т.б. (Мамыр 2012). «Ангиотензин II арқылы бүйрек Na +: Cl-котранспортердің активтенуі WNK4 тәуелді процесс». Америка Құрама Штаттарының Ұлттық Ғылым Академиясының еңбектері. 109 (20): 7929–34. дои:10.1073 / pnas.1200947109. PMID  22550170.
  33. ^ Чига М, Рай Т, Янг СС, Охта А, Такизава Т, Сасаки С, Учида С (желтоқсан 2008). «Диеталық тұз альдостерон арқылы OSR1 / SPAK киназаларының және натрий хлоридінің котранспортерінің фосфорлануын реттейді». Халықаралық бүйрек. 74 (11): 1403–9. дои:10.1038 / ki.2008.451. PMID  18800028.
  34. ^ Розанский DJ, Cornwall T, Subramanya AR, Rogers S, Yang YF, David LL, және басқалар. (Қыркүйек 2009). «Альдостерон тиазидтерге сезімтал Na-Cl котранспортерінің SGK1 және WNK4 сигнализациясы арқылы белсенділенуіне ықпал етеді». Клиникалық тергеу журналы. 119 (9): 2601–12. дои:10.1172 / JCI38323. PMID  19690383.
  35. ^ Boyden LM, Choi M, Choate KA, Nelson-Williams CJ, Farhi A, Toka HR және т.б. (Қаңтар 2012). «Келч тәрізді 3 пен куллин 3 мутациясы гипертония мен электролит аномалиясын тудырады». Табиғат. 482 (7383): 98–102. дои:10.1038 / табиғат10814. PMC  3278668. PMID  22266938.
  36. ^ Louis-Dit-Picard H, Barc J, Trujillano D, Miserey-Lenkei S, Bouatia-Naji N, Pylypenko O, және басқалар. (Наурыз 2012). «KLHL3 мутациясы дистальды нефрондағы иондардың тасымалдануын нашарлатып, отбасылық гиперкалиемиялық гипертензияны тудырады». Табиғат генетикасы. 44 (4): 456–60, S1-3. дои:10.1038 / нг.2218. PMID  22406640. S2CID  112724.
  37. ^ Вакабааши М, Мори Т, Изобе К, Сохара Е, Сюза К, Араки Ю және т.б. (Наурыз 2013). «WNK4-тің KLHL3-медиациясының бұзылуы адамның гипертониясын тудырады». Ұяшық туралы есептер. 3 (3): 858–68. дои:10.1016 / j.celrep.2013.02.024. PMID  23453970.

Сыртқы сілтемелер