Интерлейкин-17 рецепторы - Interleukin-17 receptor

Интерлейкин-17 рецепторы
Идентификаторлар
ТаңбаIL17R
PfamPF08357
InterProIPR013568
Мембрана8
интерлейкин 17 рецепторы А.
5JVF.pdb.jpg
1: 2 стехиометриясында IL-17F-мен байланысқан IL-17RA кешенінің кристалдық құрылымы.[1]
Идентификаторлар
ТаңбаIL17RA
Alt. шартты белгілерIL17R, CDw217
NCBI гені23765
HGNC5985
OMIM605461
RefSeqNM_014339
UniProtQ96F46
Басқа деректер
ЛокусХр. 22 q11.1
интерлейкин 17 рецепторы Б.
Идентификаторлар
ТаңбаIL17RB
Alt. шартты белгілерIL17BR
NCBI гені55540
HGNC18015
OMIM605458
RefSeqNM_172234
UniProtQ9NRM6
Басқа деректер
ЛокусХр. 3 21-бет
интерлейкин 17 рецепторы С
Идентификаторлар
ТаңбаIL17RC
Alt. шартты белгілерIL17-RL
NCBI гені84818
HGNC18358
OMIM610925
RefSeqNM_032732
UniProtQ8NAC3
Басқа деректер
ЛокусХр. 3 б25.3
Интерлейкин 17 рецепторы Д.
Идентификаторлар
ТаңбаIL17RD
Alt. шартты белгілерSEF, IL17RLM, FLJ35755, IL-17RD
NCBI гені54756
HGNC17616
OMIM606807
RefSeqNM_017563
UniProtQ8NFM7
Басқа деректер
ЛокусХр. 3 21-бет
интерлейкин 17 рецепторы Е.
Идентификаторлар
ТаңбаIL17RE
Alt. шартты белгілерFLJ23658
NCBI гені132014
HGNC18439
RefSeqNM_153480
UniProtQ8NFR9
Басқа деректер
ЛокусХр. 3 б25.3
Интерлейкин 17 рецепторлары Е-ге ұқсас
Идентификаторлар
ТаңбаIL17REL
NCBI гені400935
HGNC33808
RefSeqNM_001001694
UniProtQ6ZVW7
Басқа деректер
ЛокусХр. 22 q13.33

Интерлейкин-17 рецепторы (IL-17R) - бұл цитокинді рецептор бұл қабынуға қарсы цитокинді байланыстыратын рецепторлардың жаңа подфамилиясына жатады интерлейкин 17А, Т-көмекші 17 жасушадан (Th17) өндірілген IL-17 отбасылық лигандтардың мүшесі.[2] IL-17R отбасы 5 мүшеден тұрады: IL-17RA, IL-17RB, IL-17RC, IL-17RD және IL-17RE. Функционалды IL-17R - бұл трансмембраналық рецепторлар кешені, бұл әдетте отбасының негізін қалаушы мүше болып табылатын бір IL-17RA, ал екінші басқа отбасылық суббірліктен тұрады, осылайша әр түрлі лигандарды байланыстыратын гетеромериялық рецепторлар құрайды. IL-17A, IL-17 лигандтар отбасының негізін қалаушы мүшесі гетеромерлі IL-17RA / RC рецепторлар кешенімен байланысады.[3] IL-17RB байланыстырады IL-17B және IL-17E[4][5] және гетеромериялық IL-17RA / RE кешені IL-17C байланыстырады. Алайда IL-17RD үшін әлі белгісіз лиганд бар. Бірінші анықталған IL-17RA мүшесі адамның 22-хромосомасында орналасқан, ал IL-17RB-IL-17RD басқа суббірліктері адамның 3-хромосомасында кодталған.

Эволюция

IL17RD, мүмкін, IL-17 рецепторлар тобының ең ежелгі мүшесі. Ол алдымен анықталды зебрбиш және оның гомологтары теңіз шырағданында және C. elegans.[6] Базальды хорда геномында екі IL-17R (IL-17RA және IL-17RD) бар Амфиокс.[7] Геномның екі рет қайталануынан кейін бұл екі IL-17R гені IL-17RA-ға дейінгі бес омыртқалы IL-17R геніне, IL-17RA-ға дейін кеңейді. Екі (IL-17RA және IL-17RD) омыртқалы жануарлардың көпшілігінде кездеседі, ал қалған үшеуі (IL-17RB, IL-17RC және IL-17RE) эволюция кезінде омыртқалыларда біраз шығынға ұшырады.

Құрылым

IL-17 рецепторларының құрылымы барлық басқа белгілі рецепторлық отбасылармен салыстырғанда ерекше. IL-17RA - бұл отбасының ең үлкен мүшесі және отбасының ең ұзын цитоплазмалық құйрығына ие. Бұл цитоплазмалық құйрық көптеген сигнал беретін аралықтарға арналған қондырғыларды ұсынады. Алайда, лигандты байланыстырғаннан кейінгі конформациялық өзгерістер осы сигналдық молекулалардың, сондай-ақ екінші рецепторлық суббірліктің ассоциациясы үшін өте маңызды және сигналдың кейінгі берілуін қамтамасыз етеді. IL-17RA / RC рецепторларының кешені екеуінен тұрады альфа спиралдары және бета парақтары және оның жасушадан тыс бөлігі екіден тұрады фибронектин лигандты байланыстыратын екі сайтты құруға қатысатын домендер.[8][9]

IL-17 рецепторларының жасуша ішілік бөлігі бірнеше құрылымдық домендерден тұрады, соның ішінде SEFIR мотив, IL-17R отбасында жоғары сақталған мотив. SEFIR мотиві сигналдық молекула ретінде қызмет етеді IL-1R немесе Ақылы рецептор туындылары, оның сигналдық ерекшеліктері және онымен байланысты адаптердің молекулалары IL-17 рецепторлар тобында біршама ерекшеленеді.[10][11] IL-17RA жағдайында оның ұзынырақ цитоплазмалық құйрығы бар, оның құрамында TILL домені («TIR тәрізді цикл») немесе ингибиторлық CBAD домені («C / EBPβ -активтендіру домені «).[11][12]

Өрнек және реттеу

IL-17RA қан түзу, сүйек кемігі, тимус және көкбауыр тіндері сияқты әртүрлі тіндерде жоғары деңгейде байқалды. IL-17RA, әдетте, төмен деңгейде, тоқ ішекте, жіңішке ішекте және өкпе тіндерінде болады.[13] IL-17RA CD8 + T жасушаларында көрсетіледі және IL-15 және IL-21 арқылы реттеледі. IL-17A байланыстырылғаннан кейін IL-17RA ішке енгізілуі мүмкін.[13]

IL-17RB бүйрек, бауыр және Th2 жасушаларында жоғары дәрежеде көрінеді және оның шамадан тыс экспрессиясы Th2 иммундық реакциясын тудырады.[14][15]

IL-17RC экспрессиясында гемопоэтические тіндер аз және простата, бауыр, бүйрек, қалқанша безі мен буындарының иммундық емес жасушалары көп.[13]

IL-17RE тағы бір отбасылық суббірлік Th17 жасушаларында жоғары дәрежеде көрсетілген.[16]

Функция

IL-17R арқылы сигнал беру біздің денемізді бірнеше бактериялық және саңырауқұлақ қоздырғыштардың шабуылынан туындаған инфекциялар, әсіресе қарсы Candida albicans.[17] Про-қабыну цитокинін IL-17A-мен IL-17 рецепторымен байланыстыру маңызды конформациялық өзгерістер тудырады, мысалы, сигнал адаптерлерін байланыстыруға мүмкіндік береді Акт1 немесе TRAF ақуыздары. Осы сигналдық адаптерлерді байланыстыру бірнеше сигналдық жолдардың, соның ішінде активацияның басталуына әкеледі NF-κB, MAPK жолдары (митогенмен белсендірілген ақуыз киназалары) немесе C / EBPs жолы.[18] Осы жолдарды белсендіру, мысалы, қабыну цитокиндерінің экспрессиясы мен өндірісіне әкеледі TNFα инфильтрациясын қоздыратын IL-1β, химокиндер макрофагтар және микробқа қарсы өнімдер, мысалы дефенсиндер және муциндер.[19] Барлық осы өнімдер қабынудың дамуына және әртүрлі шетелдік патогендердің жойылуына ықпал етеді. IL-17R сигнализациясы бұзылған науқастар, мысалы, ашытқы инфекцияларынан зардап шегеді CMC (созылмалы мукокутанозды кандидоз), немесе респираторлық инфекциялар.[20][21]

Бұл қабыну өнімдерін өндіруден басқа де ново, IL-17R арқылы сигнал беру, сондай-ақ бар мРНҚ транскриптерінің тұрақтануына ықпал етеді. Бұл тұрақтандыру мРНҚ-ның жартылай шығарылу кезеңін ұзартады және олардың тез ыдырауын болдырмайды. Тағы да, бұл мРНҚ транскрипттері көбінесе проинфламматикалық цитокиндерді немесе химокиндерді кодтайды.[22]

Патология

IL-17R адамдағы әртүрлі микробтық инфекциялардан өте маңызды қорғауды қамтамасыз етсе де, ол өте қатаң түрде реттелуі керек. IL-17R-ді шамадан тыс және қажетсіз активтендіру бірнеше аутоиммунды аурулардың дамуына әкеледі, атап айтқанда псориаз немесе ревматоидты артрит.[23]

Клиникалық маңызы

Бұл күндері бірнеше моноклоналды антиденелер бейтараптандыратын IL-17A адамдағы аутоиммундық ауруларды, мысалы, бляшек псориазын емдеу үшін әлеуетке ие. Осы моноклоналды антиденелердің көпшілігі ізгілендірілген IgG1.[24] Жақында бұл терапиядан қорғану үшін қолданылуы мүмкін пародонт сүйектердің жоғалуы, себебі қазір тышқандарда тексеріліп жатыр. IL-17RA жүрек фибробласттарын емдейтін адамдарда және гемопоэтикалық, сүйек кемігі, тимус және көкбауыр тіндері сияқты кейбір тіндерде жоғары деңгейде байқалды.[13]

Терапияның мақсаты ретінде

Бекітілген IL-17 (R) қарсы препараттарға мыналар жатады: Бродалумаб (Siliq), псориазды емдеуге арналған IL-17 рецепторына бағытталған антидене мақұлданған.[25] Иксекизумаб және секукинумаб Бляшек псориазына бекітілген антиденелер, олар рецепторға емес, IL-17A-ға бағытталған.[26][27]

Сондай-ақ қараңыз

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ PDB: 3JVF​; Эли Л.К., Фишер С, Гарсия К.С. (желтоқсан 2009). «Интерлейкин 17 цитокиннің рецепторлармен алмасуының құрылымдық негіздері». Табиғат иммунологиясы. 10 (12): 1245–51. дои:10.1038 / ni.1813. PMC  2783927. PMID  19838198.
  2. ^ Yao Z, Spriggs MK, Derry JM, Strockbine L, Park LS, VandenBos T және т.б. (Қараша 1997). «Адамның интерлейкинінің (IL) -17 рецепторының молекулалық сипаттамасы». Цитокин. 9 (11): 794–800. дои:10.1006 / cyto.1997.0240. PMID  9367539.
  3. ^ Toy D, Kugler D, Wolfson M, Vanden Bos T, Gurgel J, Derry J және т.б. (Шілде 2006). «Кесу жиегі: гетеромериялық рецепторлар кешені арқылы интерлейкин 17 сигналдары». Иммунология журналы. 177 (1): 36–9. дои:10.4049 / jimmunol.177.1.36. PMID  16785495.
  4. ^ Ши Ю, Ульрих Сдж, Чжан Дж, Коннолли К, Гжегоржевский К.Дж., Барбер MC және т.б. (Маусым 2000). «Жаңа цитокинді рецептор-лиганд жұбы. Идентификация, молекулалық сипаттама және in vivo иммуномодулярлық белсенділік». Биологиялық химия журналы. 275 (25): 19167–76. дои:10.1074 / jbc.M910228199. PMID  10749887.
  5. ^ Ли Дж, Хо ВУ, Маруока М, Корпуз Р.Т., Болдуин Д.Т., Фостер Дж.С. және т.б. (Қаңтар 2001). «IL-17E, IL-17 рецепторларының IL-17Rh1 гомологы үшін жаңа қабынуға қарсы лиганд». Биологиялық химия журналы. 276 (2): 1660–4. дои:10.1074 / jbc.M008289200. PMID  11058597.
  6. ^ Pancer Z, Mayer WE, Klein J, Cooper MD (қыркүйек 2004). «Прототиптік Т-жасуша рецепторы және CD4 тәрізді корецептор агнатан теңіз лампасындағы лимфоциттермен көрінеді». Америка Құрама Штаттарының Ұлттық Ғылым Академиясының еңбектері. 101 (36): 13273–8. Бибкод:2004PNAS..10113273P. дои:10.1073 / pnas.0405529101. PMC  516559. PMID  15328402.
  7. ^ Ву Б, Джин М, Чжан Ю, Вэй Т, Бай З (желтоқсан 2011). «Хордалылардағы IL17 рецепторлары отбасының эволюциясы: жаңа IL17REL кіші отбасы». Иммуногенетика. 63 (12): 835–45. дои:10.1007 / s00251-011-0554-4. PMID  21732179. S2CID  29049514.
  8. ^ Гаффен SL (тамыз 2009). «ИЛ-17 рецепторлар тобындағы құрылым және сигнализация». Табиғи шолулар. Иммунология. 9 (8): 556–67. дои:10.1038 / nri2586. PMC  2821718. PMID  19575028.
  9. ^ Liu S, Song X, Chrunyk BA, Shanker S, Hoth LR, Marr ES, Griffor MC (2013-05-21). «Интерлейкин 17А-ның кристалдық құрылымдары және оның ИЛ-17 рецепторлары бар кешені». Табиғат байланысы. 4 (1): 1888. Бибкод:2013 NatCo ... 4.1888L. дои:10.1038 / ncomms2880. PMID  23695682.
  10. ^ Чжан Б, Лю С, Цян В, Хан Ю, Ли Х, Дэн Дж (мамыр 2014). «Адамның интерлейкин 17 рецепторынан алынған бірегей SEFIR доменінің құрылымы Act1 байланыстыруға және IL-17 сигнализациясына арналған консервацияланған α-спиральдан тұратын құрамдас лигандты байланыстыратын орынды анықтайды». Acta Crystallographica. D бөлімі, биологиялық кристаллография. 70 (Pt 5): 1476–83. дои:10.1107 / s1399004714005227. PMC  4014126. PMID  24816115.
  11. ^ а б Maitra A, Shen F, Hanel W, Mossman K, Tocker J, Swart D, Gaffen SL (мамыр 2007). «IL-17 рецепторындағы ерекше функционалды мотивтер сигналдың берілуін және геннің экспрессиясын реттейді». Америка Құрама Штаттарының Ұлттық Ғылым Академиясының еңбектері. 104 (18): 7506–11. Бибкод:2007PNAS..104.7506M. дои:10.1073 / pnas.0611589104. PMC  1863505. PMID  17456598.
  12. ^ Шен Ф, Ли Н, Гэйд П, Калваколану Д.В., Вайбли Т, Добль Б және т.б. (Ақпан 2009). «IL-17 рецепторлық сигнализациясы C / EBPbeta-ны реттегіш 2 доменнің кезекті фосфорлануы арқылы тежейді». Ғылыми сигнал беру. 2 (59): ra8. дои:10.1126 / scisignal.2000066. PMC  2754870. PMID  19244213.
  13. ^ а б c г. Ho AW, Gaffen SL (наурыз 2010). «IL-17RC: IL-17 сигнализациясындағы серіктес». Иммунопатология бойынша семинарлар. 32 (1): 33–42. дои:10.1007 / s00281-009-0185-0. PMC  2837117. PMID  20012905.
  14. ^ Angkasekwinai P, Park H, Wang YH, Wang YH, Chang SH, Corry DB және т.б. (Шілде 2007). «Interleukin 25 2 типті проаллергиялық реакциялардың басталуына ықпал етеді». Тәжірибелік медицина журналы. 204 (7): 1509–17. дои:10.1084 / jem.20061675. PMC  2118650. PMID  17562814.
  15. ^ Fort MM, Cheung J, Yen D, Li J, Zurawski SM, Lo S және т.б. (Желтоқсан 2001). «IL-25 in vivo жағдайында IL-4, IL-5 және IL-13 және Th2 байланысты патологияларды тудырады». Иммунитет. 15 (6): 985–95. дои:10.1016 / s1074-7613 (01) 00243-6. PMID  11754819.
  16. ^ Чанг Ш., Рейнольдс Дж.М., Паппу Б.П., Чен Г, Мартинес Г.Ж., Донг С (қазан 2011). «Интерлейкин-17С интерлейкин-17 рецепторы арқылы Th17 жасушаларының реакциялары мен аутоиммунды ауруға ықпал етеді». Иммунитет. 35 (4): 611–21. дои:10.1016 / j.immuni.2011.09.010. PMC  5800502. PMID  21982598.
  17. ^ Эрнандес-Сантос Н, Гаффен SL (мамыр 2012). «Candida albicans иммунитетіндегі Th17 жасушалары». Cell Host & Microbe. 11 (5): 425–35. дои:10.1016 / j.chom.2012.04.008. PMC  3358697. PMID  22607796.
  18. ^ Ән X, Цянь Y (мамыр 2013). «IL-17 рецепторларының сигнализациясын белсендіру және реттеу». Цитокин. 62 (2): 175–82. дои:10.1016 / j.cyto.2013.03.014. PMID  23557798.
  19. ^ Zenobia C, Hajishengallis G (қазан 2015). «Интерлейкин-17 негізгі биологиясы және иммунитет пен қабынудағы маңызы». Пародонтология 2000 ж. 69 (1): 142–59. дои:10.1111 / prd.12083. PMC  4530463. PMID  26252407.
  20. ^ Puel A, Cypowyj S, Bustamante J, Wright JF, Liu L, Lim HK және т.б. (Сәуір 2011). «Интерлейкин-17 иммунитетінің туа біткен қателіктері бар адамдардағы созылмалы мукокутанозды кандидоз». Ғылым. 332 (6025): 65–8. Бибкод:2011Sci ... 332 ... 65P. дои:10.1126 / ғылым.1200439. PMC  3070042. PMID  21350122.
  21. ^ Lévy R, Okada S, Béziat V, Moriya K, Liu C, Chai LY және т.б. (Желтоқсан 2016). «Тұқым қуалайтын IL-17RA жетіспеушілігі салдарынан бактериялық және саңырауқұлақ инфекциясы бар науқастардың генетикалық, иммунологиялық және клиникалық ерекшеліктері». Америка Құрама Штаттарының Ұлттық Ғылым Академиясының еңбектері. 113 (51): E8277-E8285. дои:10.1073 / pnas.1618300114. PMC  5187691. PMID  27930337.
  22. ^ Хартупи Дж, Лю С, Новотный М, Ли Х, Гамильтон Т (қыркүйек 2007). «IL-17 мРНҚ тұрақтандыру арқылы химокин генінің экспрессиясын күшейтеді». Иммунология журналы. 179 (6): 4135–41. дои:10.4049 / jimmunol.179.6.4135. PMID  17785852.
  23. ^ Onishi RM, Gaffen SL (наурыз 2010). «Интерлейкин-17 және оның мақсатты гендері: интерлейкин-17-нің ауру кезінде жұмыс істеу механизмдері». Иммунология. 129 (3): 311–21. дои:10.1111 / j.1365-2567.2009.03240.x. PMC  2826676. PMID  20409152.
  24. ^ Джеон С, Сехон С, Ян Д, Афифи Л, Накамура М, Бутани Т (қазан 2017). «Псориазды емдеуге арналған IL-12, -23, -17 ингибирлейтін моноклоналды антиденелер». Адамға арналған вакциналар және иммунотерапевтика. 13 (10): 2247–2259. дои:10.1080/21645515.2017.1356498. PMC  5647990. PMID  28825875.
  25. ^ Папп К, Леонарди С, Ментер А, Томпсон Э.Х., Милмонт С.Е., Крикориан Г және т.б. (Желтоқсан 2014). «120 апта емдеуден кейін псориаз кезінде бродалумабтың қауіпсіздігі мен тиімділігі». Американдық дерматология академиясының журналы. 71 (6): 1183–1190.e3. дои:10.1016 / j.jaad.2014.08.039. PMID  25313095.
  26. ^ Леонарди С, Матесон Р, Захария С, Кэмерон Г, Ли Л, Эдсон-Эредия Е және т.б. (Наурыз 2012). «Созылмалы бляшек псориазындағы анти-интерлейкин-17 моноклоналды антидене ixekizumab». Жаңа Англия медицинасы журналы. 366 (13): 1190–9. дои:10.1056 / nejmoa1109997. PMID  22455413.
  27. ^ Papp KA, Langley RG, Sigurgeirsson B, Abe M, Baker DR, Konno P және т.б. (Ақпан 2013). «Секукинумабтың орташа және ауыр дәрежедегі бляшек псориазын емдеудегі тиімділігі және қауіпсіздігі: рандомизацияланған, екі соқыр, плацебо-бақыланатын II фаза дозаларын өлшеу». Британдық дерматология журналы. 168 (2): 412–21. дои:10.1111 / bjd.12110. PMID  23106107. S2CID  10069743.

Сыртқы сілтемелер