EMA401 - EMA401 - Wikipedia

EMA401
EMA401.svg
EMA401 3D.jpg
Клиникалық мәліметтер
Маршруттары
әкімшілік		Ауызша
Құқықтық мәртебе
Құқықтық мәртебе
  • II кезең клиникалық зерттеулер
Фармакокинетикалық деректер
Биожетімділігі33%
Ақуыздармен байланысуыАнгиотензин II кіші түрі 2 рецепторы
Жою Жартылай ыдырау мерзімі6-12 сағ
Идентификаторлар
CAS нөмірі
PubChem CID
ChemSpider
UNII
Чеби
ЧЕМБЛ
Химиялық және физикалық мәліметтер
ФормулаC32H29NO5
Молярлық масса507.586 г · моль−1
3D моделі (JSmol )
Нақты айналу+
Тығыздығы1,256 ± 0,06 г / см3
Қайнау температурасы745,3 ± 60,0 ° C (1,373,5 ± 108,0 ° F)
Суда ерігіштік14 мг / мл (20 ° C)

EMA401 емдеу үшін әзірленіп жатқан препарат перифериялық невропатиялық ауырсыну. Сынақтар 2015 жылы тоқтатылды, жаңа сынақтар 2018 жылдың наурызында басталады деп жоспарланған.[1] Бастапқыда ол ауырсынудан зардап шегетін науқастар үшін дәрі-дәрмектің ықтимал нұсқасы ретінде анықталды постерпетикалық невралгия.[2] Бұл созылмалы невропатиялық ауырсынудың әртүрлі түрлерін емдеу үшін пайдалы болуы мүмкін [3] EMA401 тиімділігі клиникаға дейінгі шингельдер, қант диабеті, остеоартрит, АҚТҚ және химиотерапия модельдерінде байқалды.[4][5][6][7] EMA401 а бәсекеге қабілетті антагонист туралы ангиотензин II 2 типті рецептор (AT)2R) австралиялық Spinifex Pharmaceuticals биотехнологиялық компаниясы әзірлеп жатыр. EMA401 мақсатты ангиотензин II типті 2 рецепторлары, олар ауыр сезімталдық үшін маңызды болуы мүмкін.[8]

Есірткінің даму тарихы

Ангиотензин II ренин-ангиотензин жүйесінде орталықтандырылған октапептидтік гормон. Ол қан қысымын, су сұйықтығының гомеостазын және нейрондардың қозғыштығын реттейді.[9][10][11][12] Ренин-ангиотензин жүйесі туралы білімді арттыру және гипертензияға қарсы дәрі-дәрмекке кандидаттардың дамуына көмектесу үшін күрделі ренин-ангиотензин жүйесінің әр түрлі бөліктерін мақсат ететін рецепторлық агонистер мен ангиотензин II рецепторларының антагонистері жасалды.[13][14] Бұл зерттеулер ренин-ангиотензин жүйесі шеңберінде мембранамен байланысқан G ақуызымен байланысқан ангиотензин рецепторларының екі кіші типін ашты: әр түрлі функциялары бар ангиотензин II типті рецепторлар (AT1R) және ангиотензин II типті рецепторлар (AT)2R) AT1R - қан қысымы, су сұйықтығының реттелуі және ангиотензин II-нің ренин-ангиотензин жүйесіндегі басқа классикалық физиологиялық әрекеттері үшін негізінен жауап беретін рецепторлардың кіші түрі.[15]

І фазалық клиникалық сынақ EMA401 дозасының 400 мг-ға дейін адамға қауіпсіз екенін көрсетті.[16] Spinifex фармацевтикалық препараты 2-ші кезеңдегі рандомизирленген плацебо бақыланатын нәтижелерін хабарлады, онда 183 пациент постерпетикалық невралгиямен ауыратын науқастарға 28 күн ішінде EMA401 немесе плацебо қабылдады.[17] EMA401-ге тағайындалғандар пост-герпетикалық невралгиямен байланысты ауырсынудың айтарлықтай аз екендігін хабарлады, дегенмен жақсаруы қарапайым болды (ондық ауырлық шкаласы бойынша плацебодан 6,9% жақсы). EMA401 туындаған елеулі жанама әсерлер туралы ешқандай дәлел болған жоқ. Spinifex фармацевтикалық препараттары ұзақ уақыт бойы жоғары дозаларды сынау үшін II фазалық клиникалық зерттеулерді жалғастыруды жоспарлап отыр. Рандомизацияланбаған EMA401-дің 2-кезеңін зерттеу химиотерапиямен туындаған перифериялық нейропатиямен ауыратын науқастарды емдеу үшін мақұлданды және қазір ол жүргізіліп жатыр.

Қимыл механизмі

Ангиотензин II (AngII) - октапептид, қан қысымын реттейді, су сұйықтығының тепе-теңдігін және ауырсынуды сезінуді басқарады. Ол G ақуызымен байланысқан екі рецепторды белсендіреді: ангиотензин II типті 1 рецепторлар (AT)1R) және ангиотензин II типті рецепторлар (AT)2R)[18] AngII нейрондарда бірлесіп оқшауланған, олар P затын және кальцитонин генімен байланысты пептидті көрсетеді, бұл оның ноцицепторларда болатындығын білдіреді (сезімтал нейрондардың қоздырғышы). EMA401 ауырсынуды жеңілдетуі мүмкін және AngII индукцияланған потенциалды бұғаттау арқылы жеңілдетеді, ол протеин А-мен байланысады деп саналады.

Фармакокинетикасы

EMA401 - бұл (S) -2- (дифенилацетил) -l, 2,3,4-тетрагидро-6-метокси-5- (фенилметокси) - 3-изохинолин карбон қышқылының натрий-тұз формасы. 400 мг дейінгі EMA401 дозасы дені сау ересектерде ешқандай жағымсыз әсерлерінсіз сыналды.[19] EMA401 ішке күніне екі рет 100 мг дозаланған дозада енгізілді. EMA401 плазмадағы ең жоғары концентрациясына ерлерге де, әйелдерге де 100 мг EMA401 енгізгеннен кейін бір сағаттан соң 1000 уг / л деңгейіне жетеді, бұл II фазалық сынақта байқалды.[20] EMA401-де жартылай шығарылу кезеңі, есірткіні қабылдаудың 1-ші күнінде 6 сағатты құрайды, есірткіні қабылдаудың 7-ші күніне 12 сағатқа дейін. EMA401 жалпы плазмалық концентрациясы 28 күн ішінде сәйкес келеді. Препараттың плазмадағы минималды концентрациясының тұрақты күйіне препарат қабылдаған 8-ші күні жетеді. Қазіргі енгізілген дозада EMA401 қанда жиналмайды. EMA401 гематоэнцефалдық бөгет арқылы өтпейді, сондықтан оған аз әсер етеді орталық жүйке жүйесі.[21]

Жағымсыз әсерлер

Ерте клиникалық зерттеулерде EMA401 кезінде жағымсыз әсерлер байқалған жоқ, бірақ шектеулі дәлелдер бар[22] EMA401 қабылдайтын адамдар фарингит, бас ауруы және аллергиялық дерматит сияқты шағымдардың біршама жоғары жиілігін хабарлайды.[23] Плацебодан гөрі EMA401 қабылдаған пациенттерде бас ауыру жиілігі жоғары болды EMA401 үшін 1 және 2 фазалық клиникалық зерттеулер.

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ «EMA401 клиникалық сынақтары». kliniktrials.gov. Алынған 2017-02-10.
  2. ^ Эндрю С Күріш; Роберт Х Дворкин; Том Д Маккарти; Превин Ананд; Chas Bountra; Филипп Макклуд; Джули Хилл; Гэри Каттер; Джеофф Китсон; Нукет Дезем; Милтон Рафф (2014). «EMA401, ауызша енгізілген ангиотензин II типті 2 типті рецепторлық антагонист, постерпетикалық невралгияны жаңа емдеу әдісі ретінде: рандомизацияланған, екі соқыр, плацебо-бақыланатын 2 фазалық клиникалық сынақ». Лансет. 383 (9929): 1637–1647. дои:10.1016 / S0140-6736 (13) 62337-5. PMID  24507377.
  3. ^ Sumners C, Horiuchi M, Widdop RE, McCarthy C, Unger T, Steckelings UM (2013). «Неврологиялық ауру кезіндегі ренин-ангиотензин жүйесінің қорғаныс құралдары». Clin Exp Pharmacol Physiol. 40 (8): 580–588. дои:10.1111/1440-1681.12137.
  4. ^ WO патенті 2006066361, SMITH MAREE бар; WYSE BRUCE DOUGLAS, «Емдеу немесе алдын алу әдістері», 2006-06-29 жарияланған 
  5. ^ WO патенті 2011088504, MCCARTHY THOMAS DAVID; BAKER ANDREW RAINSFORD, 2006-06-29 ж.ж. жарияланған «ЖҮЙЕСІН ӨТКІЗУ ҮШІН ЖАҚСАРТЫЛҒАН ӘДІСТЕР МЕН ҚҰРАМДАР» 
  6. ^ Sumners C, Horiuchi M, Widdop RE, McCarthy C, Unger T, Steckelings UM (2013). «Неврологиялық ауру кезіндегі ренин-ангиотензин жүйесінің қорғаныс құралдары». Clin Exp Pharmacol Physiol. 40 (8): 580–588. дои:10.1111/1440-1681.12137.
  7. ^ Anand U, Facer P, Yiangou Y, Sinisi M, Fox M, McCarthy T, Bountra C, Korchev YE, Anand P (2013). «Ангиотензин II типті рецепторлардың (AT2 R) локализациясы және капсаицин реакцияларының антагонистік тежелуі және адам мен егеуқұйрықтардың сенсорлық нейрондарында нейриттің өсуі». Eur J Pain. 17 (7): 1012–26. дои:10.1002 / j.1532-2149.2012.00269.x. PMC  3748799. PMID  23255326.
  8. ^ WO патенті 2006066361, SMITH MAREE бар; WYSE BRUCE DOUGLAS, «Емдеу немесе алдын алу әдістері», 2006-06-29 жарияланған 
  9. ^ Maree T. Smith, P. & P. ​​Bruce D. Wyse, P. Stephen R. Edwards (2013). «Шағын молекула ангиотензин II типті рецепторлық (AT2R) антагонистері нейропатиялық ауырсынудың жаңа анальгетиктері ретінде: салыстырмалы фармакокинетикасы, радиолиганды байланыстыруы және егеуқұйрықтардағы тиімділігі». Ауырсыну медицинасы. 14 (5): 692–705. дои:10.1111 / pme.12063.
  10. ^ Альтерман М. (2010). «Селективті пептид емес ангиотензин II типті 2 рецепторлы агонистердің дамуы». Дж Ренин Ангиотензин Альдостерон Сист. 11 (1): 57–66. дои:10.1177/1470320309347790.
  11. ^ АҚШ патенті 4812462, BLANKLEY C ДжОН; HODGES JOHN C, «4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо [4,5-c] пиридин-6-карбон қышқылының антигипертензивтік белсенділігі бар аналогтары», 2006-06-29 
  12. ^ АҚШ патенті 5246943A, BLANKLEY CLIFTON J; Ходжес Джон С, «Антиотензин II рецепторларының антагонистік қасиеттерімен алмастырылған 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиндер», 1993-07-21 
  13. ^ АҚШ патенті 4812462, BLANKLEY C ДжОН; HODGES JOHN C, «4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо [4,5-c] пиридин-6-карбон қышқылының антигипертензивтік белсенділігі бар аналогтары», 2006-06-29 
  14. ^ АҚШ патенті 5385894, DE LASZLO STEPHEN E; GLINKA TOMASZ W; Гринли Уиллям Дж; CHAKRAVARTY PRASUN K; Патчетт Артур А, «Бөлінген 6-аминохиназолинондар», 1997-01-31 жарияланған 
  15. ^ Джон Х.Бауэр, медицина ғылымдарының докторы; Гарри П. Римс, MD (1995). «Ангиотензин II типті рецепторлардың антагонистері - гипертензияға қарсы дәрілердің жаңа класы». Arch Intern Med. 155 (13): 1361–1368. дои:10.1001 / archinte.1995.00430130027004.
  16. ^ Spinifex Pharmaceuticals Pty Limited (2011). «Клиникалық зерттеу хаттамасы: № EMA401-003 хаттамасы ". Журналға сілтеме жасау қажет | журнал = (Көмектесіңдер); Сыртқы сілтеме | тақырып = (Көмектесіңдер)
  17. ^ Эндрю С Күріш; Роберт Х Дворкин; Том Д Маккарти; Превин Ананд; Chas Bountra; Филипп Макклуд; Джули Хилл; Гэри Каттер; Джеофф Китсон; Нукет Дезем; Милтон Рафф (2014). «EMA401, ауызша енгізілген ангиотензин II типті 2 типті рецепторлық антагонист, постерпетикалық невралгияны жаңа емдеу әдісі ретінде: рандомизацияланған, екі соқыр, плацебо-бақыланатын 2 фазалық клиникалық сынақ». Лансет. 383 (9929): 1637–1647. дои:10.1016 / S0140-6736 (13) 62337-5. PMID  24507377.
  18. ^ Anand U, Facer P, Yiangou Y, Sinisi M, Fox M, McCarthy T, Bountra C, Korchev YE, Anand P (2013). «Ангиотензин II типті рецепторлардың (AT2 R) локализациясы және капсаицин реакцияларының антагонистік тежелуі және адам мен егеуқұйрықтардың сенсорлық нейрондарында нейриттің өсуі». Eur J Pain. 17 (7): 1012–26. дои:10.1002 / j.1532-2149.2012.00269.x. PMC  3748799. PMID  23255326.
  19. ^ Spinifex Pharmaceuticals Pty Limited (2011). «Клиникалық зерттеу хаттамасы: № EMA401-003 хаттамасы ". Журналға сілтеме жасау қажет | журнал = (Көмектесіңдер); Сыртқы сілтеме | тақырып = (Көмектесіңдер)
  20. ^ Эндрю С Күріш; Роберт Х Дворкин; Том Д Маккарти; Превин Ананд; Chas Bountra; Филипп Макклуд; Джули Хилл; Гэри Каттер; Джеофф Китсон; Нукет Дезем; Милтон Рафф (2014). «EMA401, ауызша енгізілген ангиотензин II типті 2 типті рецепторлық антагонист, постерпетикалық невралгияны жаңа емдеу әдісі ретінде: рандомизацияланған, екі соқыр, плацебо-бақыланатын 2 фазалық клиникалық сынақ». Лансет. 383 (9929): 1637–1647. дои:10.1016 / S0140-6736 (13) 62337-5. PMID  24507377.
  21. ^ Anand U, Facer P, Yiangou Y, Sinisi M, Fox M, McCarthy T, Bountra C, Korchev YE, Anand P (2013). «Ангиотензин II типті рецепторлардың (AT2 R) оқшаулануы және капсаицин реакцияларының антагонистік тежелуі және адам мен егеуқұйрықтардың сенсорлық нейрондарында нейриттің өсуі». Eur J Pain. 17 (7): 1012–26. дои:10.1002 / j.1532-2149.2012.00269.x. PMC  3748799. PMID  23255326.
  22. ^ Эндрю С Күріш; Роберт Х Дворкин; Том Д Маккарти; Превин Ананд; Chas Bountra; Филипп Макклуд; Джули Хилл; Гэри Каттер; Джеофф Китсон; Нукет Дезем; Милтон Рафф (2014). «EMA401, ауызша енгізілген ангиотензин II типті 2 рецепторлы антагонист, постерпетикалық невралгияны жаңа емдеу әдісі ретінде: рандомизацияланған, екі соқыр, плацебо-бақыланатын 2 фазалық клиникалық сынақ». Лансет. 383 (9929): 1637–1647. дои:10.1016 / S0140-6736 (13) 62337-5. PMID  24507377.
  23. ^ Spinifex Pharmaceuticals Pty Limited (2011). «Клиникалық зерттеу хаттамасы: № EMA401-003 хаттамасы ". Журналға сілтеме жасау қажет | журнал = (Көмектесіңдер); Сыртқы сілтеме | тақырып = (Көмектесіңдер)