Тәуелділік рецепторы - Dependence receptor

Жасушалық биологияда тәуелділік рецепторлары болып табылады белоктар делдал бағдарламаланған жасуша өлімі нақты болмауын бақылау арқылы трофикалық факторлар (немесе, эквивалентті түрде, анти-трофикалық факторлардың болуы) лигандтар тәуелділік рецепторлары үшін (интеракторлар).[1]Трофикалық лиганд дегеніміз молекула ақуыздармен байланысуы жасушалардың өсуін, дифференциациясын және / немесе тіршілігін ынталандырады.[2]Жасушалар олардың тіршілік етуіне әр түрлі әсер ететін қоздырғышқа тәуелді рецепторлар және сенсорлар, және ұяшық ішінде және жасушалар арасында сигнал беру арқылы біріктірілген. Мұндай трофикалық қолдаудың алынып тасталуы жасушалық суицидтің түріне әкеледі.

Түрлі тәуелділік рецепторлары бірқатар биологиялық құбылыстарға қатысады: жасушалардың дамуы (табиғи түрде пайда болатын жасушалық өлім), трофикалық факторлардың кетуіне байланысты жасушалардың өлімі, IV-S типіне тән спонтанды регрессия. нейробластома, жасушалардың нейродегенеративті өлімі, жаңа ісік жасушаларының тежелуі (тумигенез ) және метастаз және терапевтикалық антидене-ісік жасушаларының өлімі, сонымен қатар басқа жағдайларда жасушалардың өлуі. Бұл рецепторлар не жасушалардың өлуін, не жасушалардың тіршілік етуін қолдай алатындықтан, олар ісік супрессорының жаңа түрін, шартты ісік супрессорын бастайды.[3]Сонымен қатар, жасушалық атрофия және процестің кері кетуі сияқты оқиғаларға тәуелділік рецепторлары әсер етуі мүмкін, дегенмен бұл бағдарламаланған жасуша өлімінің индукциясы сияқты құжатталмаған.

Рецепторлар

Төменде белгілі тәуелділік рецепторларының тізімі келтірілген:

Фон

Жасушалар олардың тіршілік етуіне әр түрлі рецепторлар мен датчиктер әсер ететін ынталандыруға тәуелді. Кез-келген қажетті ынталандыру үшін оны алып тастау жасушалық суицидтің түріне әкеледі; яғни жасуша өзінің жойылуында белсенді рөл атқарады. Бағдарламаланған жасуша өлімі терминін алғаш ұсынған Локшин & Уильямс[10] 1964 ж.Апоптоз, бағдарламаланған жасуша өлімінің нысаны, алдымен Керр және басқалар сипаттаған. 1972 жылы,[11] мұндай жасушалардың морфологиялық көрінісіне алғашқы сілтемелер 19 ғасырдың аяғында пайда болуы мүмкін.

Жасушалар тіршілік ету үшін олардың түріне және дифференциация жағдайына байланысты әр түрлі қоздырғыштарды қажет етеді. Мысалы, простата эпителий жасушалары талап ету тестостерон өмір сүру үшін, ал тестостеронның кетуі осы жасушаларда апоптозға әкеледі. Жасушалар тітіркендіргіштің жетіспеушілігін қалай таниды? Өмір сүрудің оң сигналдары маңызды болғанымен, оны толықтыратын түрі сигнал беру про-апоптотикалық болып табылады және ынталандыруды тоқтату арқылы немесе «анти-трофинді» қосу арқылы белсендіріледі немесе көбейеді.

Тәуелділік рецепторлары туралы түсінік екі рецепторлардың екеуінде де жұмыс істейтінін байқауға негізделген жүйке жүйесі дамыту және өндіру ісіктер (әсіресе метастаз) лиганд байланыстыруымен туындаған сигналдың берілуінің оң әсерімен түсіндірілмейді, сонымен қатар трофикалық тежелуге жауап ретінде жасушалардың өлуі туралы сигнал беруді қамтуы керек.

Оң өміршеңдік сигналдары лигандалар мен рецепторлар арасындағы өзара әрекеттесуден басталған классикалық сигнал беруді қамтиды. Теріс тіршілік ету сигналдары тәуелділік рецепторларынан лигандтарды шығарудан басталатын сигнал берудің альтернативті түрін қамтиды. Бұл процесс жасушалардың өлуінде, канцерогенезде (әсіресе метастазда), нейродегенерацияда және, мүмкін, өлімге әкелмейтін (субапоптотикалық) оқиғаларда көрінеді. нейрит ретракция және сомальды атрофия. Тәуелділік рецепторларының механикалық зерттеулері бұл рецепторлар активтендіретін және күшейтетін кешендер түзеді деп болжайды каспас белсенділік. Кем дегенде, кейбір жағдайларда каспазаны іске қосу тәуелді жол арқылы жүреді каспаза-9 бірақ жоқ митохондрия. Төменгі ағыс медиаторларының кейбіреулері анықталды, мысалы DAP киназа және DRAL гені.

Тәуелділік рецепторлары екі түрлі жасушаішілік сигналдарды басқаратын ортақ қасиетті көрсетеді: лиганд болған кезде бұл рецепторлар өмір сүруге, дифференциацияға немесе көші-қонға әкелетін оң сигнал береді; керісінше, лиганд болмаған кезде рецепторлар жасушаның бағдарламаланған өлімі туралы сигналды бастайды және / немесе күшейтеді. Осылайша, осы белоктарды жеткілікті концентрацияда экспрессиялайтын жасушалар өздерінің лигандарына тәуелділік күйін көрсетеді. Лигандты алып тастағанда жасуша өлімінің индукциясын жүзеге асыратын сигнал толық анықталмаған, бірақ әдетте белгілі бір каспаздармен өзара әрекеттесуді және олардың бөлінуін талап етеді. Мутация Әдетте бір немесе екеуі болатын рецептордағы каспаза аймағының (учаскелерінің) трофикалық лигандтың кетуіне байланысты жасушаның өліміне жол бермейді.

Кешенді қалыптастыру лиганд-рецепторлардың өзара әрекеттесу функциясы болып көрінеді, ал тәуелділік рецепторлары кем дегенде екі конформациялық күйде болады. Лиганд болмаған кезде кешенді түзіліс про-апоптотикалық бөліп шығаратын рецептордың каспазалық бөлінуіне тәуелді механизммен каспазаның активтенуіне әкеледі. пептидтер. Осылайша, бұл рецепторлар каспазды күшейтуде қызмет ете алады және осылайша өздерінің лигандарына тәуелділіктің жасушалық күйлерін тудырады, бұл тәуелділік жағдайлары абсолютті емес, өйткені олар кейбір жағдайларда антиапоптотикалық гендердің экспрессиясы арқылы төменгі блоктауы мүмкін. Bcl-2 немесе P35. Алайда, олар жасушаның апоптозға ұшырау ықтималдығының жоғарылауына ауысады.

Зерттеу

Зерттеулер IV-S типті нейробластоманың спонтанды регрессия құбылысында UNC5D тәуелділік рецепторының рөлін көрсетті.[12]TrkA және TrkC тәуелділік рецепторлары ретінде жұмыс істейді,[8][7]жүйке жасушаларының өліміне де, ісікогенезіне де медиатор болатын TrkC бар.[13]Сонымен қатар, тәуелділік рецепторлары трофикалық лиганд байланыстырылмаған кезде бағдарламаланған жасушалық өлім деп сипатталғанымен, физиологиялық анти-трофинді байланыстыру арқылы осындай әсерге қол жеткізу мүмкіндігі көтерілді және ұсынылды бұл Альцгеймер ауруы - ассоциацияланған пептид, Aβ, осындай рөл ойнауы мүмкін.[14]

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ Bredesen DE, Mehlen P, Rabizadeh S (сәуір 2004). «Апоптоз және тәуелділік рецепторлары: жасушалық тәуелділіктің молекулалық негізі». Физиологиялық шолулар. 84 (2): 411–430. дои:10.1152 / physrev.00027.2003. PMID  15044679.
  2. ^ Мехлен, Патрик (желтоқсан 2010). «Тәуелділік рецепторлары: трофикалық теория қайта қаралды». Ғылыми сигнал беру. 3 (151): pe47. дои:10.1126 / scisignal.3151pe47. PMID  21139137.
  3. ^ Мазельин L; т.б. (Қыркүйек 2004). «Нетрин-1 апоптозды реттеу арқылы колоректальды ісіктердің генезисін басқарады». Табиғат. 431 (7004): 80–84. дои:10.1038 / табиғат02788. PMID  15343335.
  4. ^ Лин, Шухэн; Негулеску, Ана; Булусу, Сириша; Джиберт, Бенджамин; Делкрос, Жан-Гай; Дукаруж, Бенджамин; Рама, Николас; Гадот, Николас; Treilleux, Isabelle (2017-07-18). «Канондық емес NOTCH3 сигнализациясы ісік ангиогенезін шектейді». Табиғат байланысы. 8: ncomms16074. дои:10.1038 / ncomms16074. PMC  5520050. PMID  28719575.
  5. ^ Каузерет, Ф .; Сумия, I .; Pierani, A. (ақпан 2016). «Kremen1 және Dickkopf1 жасушалардың өмір сүруін Wnt-ге тәуелсіз түрде басқарады». Жасушаның өлімі және дифференциациясы. 23 (2): 323–332. дои:10.1038 / cdd.2015.100. ISSN  1350-9047. PMC  4716294. PMID  26206087.
  6. ^ Рабизаде С; т.б. (Шілде 1993). «Төмен аффинитті NGF рецепторының апоптоз индукциясы». Ғылым. 261 (5119): 345–348. дои:10.1126 / ғылым.8332899. PMID  8332899.
  7. ^ а б Николетопулу V; т.б. (Қыркүйек 2010). «TrkA және TrkC нейротрофинді рецепторлары нейрондардың өлімін тудырады, ал TrkB жоқ». Табиғат. 467 (7311): 59–63. дои:10.1038 / табиғат09336. hdl:10261/27437. PMID  20811452.
  8. ^ а б Tauszig-Delamasure S; т.б. (Тамыз 2007). «Тәуелділік рецепторлары ұғымы нейротрофиндік парадигмаға сәйкес болған кезде TrkC рецепторы апоптоз тудырады». PNAS. 104 (33): 13361–13366. дои:10.1073 / pnas.0701243104. PMC  1948910. PMID  17686986.
  9. ^ Моурали, Джаухар; Бенард, Алан; Луренчо, Филипп Калейрос; Моннет, Селин; Гренландия, Кэтрин; Moog-Lutz, Christel; Рако-Сұлтан, Клэр; Гонсалес-Дуния, Даниэль; Винги, Марк (2006-08-15). «Анапластикалық лимфома киназасы - проапоптотикалық функциялары каспазды бөлшектеу арқылы белсендірілген тәуелділік рецепторы». Молекулалық және жасушалық биология. 26 (16): 6209–6222. дои:10.1128 / mcb.01515-05. ISSN  0270-7306. PMC  1592804. PMID  16880530.
  10. ^ Локшин Р.А., Уильямс СМ (1964). «Бағдарламаланған жасушалық өлім - II. Жібек моталардың сегмент аралық бұлшықеттерінің ыдырауының эндокриндік әлеуеті». Жәндіктер физиологиясы журналы. 10 (4): 643–649. дои:10.1016/0022-1910(64)90034-4.
  11. ^ Керр Дж.Ф., Уилли А.Х., Карри А.Р. (тамыз 1972). «Апоптоз: тіндердің кинетикасына кең әсер ететін негізгі биологиялық құбылыс». Br J. қатерлі ісік. 26 (4): 239–57. дои:10.1038 / bjc.1972.33. PMC  2008650. PMID  4561027.
  12. ^ Чжу Ю; т.б. (Маусым 2013). «UNC5D тәуелділік рецепторы жүйке өсу факторларының сарқылуына байланысты нейробластоманың регрессиясын жүзеге асырады». Клиникалық тергеу журналы. 123 (7): 2935–2947. дои:10.1172 / JCI65988. PMC  3696554. PMID  23778138.
  13. ^ Genevois AL; т.б. (Ақпан 2013). «Тәуелділік рецепторы TrkC - бұл ішектің қатерлі ісігін басатын препарат». PNAS. 110 (8): 3017–3022. дои:10.1073 / pnas.1212333110. PMC  3581924. PMID  23341610.
  14. ^ Bredesen DE (маусым 2009). «Альцгеймер ауруы кезіндегі нейродегенерация: каспаздар және элементтердің өзара тәуелділігі» (PDF). Молекулалық нейродегенерация. 4 (27): 27. дои:10.1186/1750-1326-4-27. PMC  2709109. PMID  19558683.