Цукапсаицин - Zucapsaicin

Цукапсаицин
Zucapsaicin.svg
Клиникалық мәліметтер
Сауда-саттық атауларыCivanex
Басқа атауларЦивамид; (З) -Капсаицин; cis-Капсаицин
Маршруттары
әкімшілік
Өзекті
ATC коды
Идентификаторлар
CAS нөмірі
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ECHA ақпарат картасы100.164.527 Мұны Wikidata-да өңдеңіз
Химиялық және физикалық мәліметтер
ФормулаC18H27NO3
Молярлық масса305.418 г · моль−1
3D моделі (JSmol )

Цукапсаицин (Civanex) Бұл дәрі-дәрмек емдеу үшін қолданылады артроз тізе және басқалары невропатиялық ауырсыну. Ол күніне үш рет, ең көбі үш айға қолданылады. Цукапсаицин - фенолдардың және метоксибензолдардың мүшесі[1] Бұл уақытша рецепторлық потенциалдық катиондық канал модуляторы V субфамилия 1 мүшесі (TRPV-1), ол ванилоид немесе капсайцин рецепторы 1 деп те аталады, ауырсынуды азайтады және артикуляциялық функцияларды жақсартады.[2][3] Бұл cis-исомер туралы капсаицин. Цивамид, Winston Pharmaceuticals компаниясы шығарған, ауыз қуысы, мұрын және жергілікті қолдануға арналған формулаларда шығарылады (патч және крем).[4][5]

Цукапсаицин жүйке ауруымен байланысты әр түрлі жағдайларды емдеуге сыналған. Бұған кіреді қарапайым герпес инфекциялар; кластердің бас ауруы және мигрень; және тізе артроз.[6] Оны Канадалық денсаулық сақтау компаниясы 2010 жылы Zuacta сауда маркасымен шығарылатын, бірақ қазіргі уақытта FDA-мен мақұлданбаған жергілікті крем ретінде мақұлдады.[2] Оның балқу температурасы 71,5–74,5 құрайды.[2]

Фармакология

Цукапсаицин TRPV1 агонисті ретінде әрекет ету арқылы антоцицептивті әрекетті жүзеге асырады. TRPV1 химиялық, механикалық және термиялық тітіркендіргіштердің, сондай-ақ ауырсынудың трансдукциясының маңызды физиологиялық рөлін атқарады және ауырсынуды модуляциялауға және қабылдауға қатысады. Олар негізінен C сезімтал жүйке талшықтарында, сондай-ақ қабыну және невропатиялық ауырсынуды қамтитын сенсорлық ақпараттарды беру үшін таратылады, және бұл арналардың белсенділігі релизоматоматостатин, кальцитонин генімен байланысты пептид (CGRP) және басқа нейропептидтер (нейрокинин А, кассинин) нейрогендік қабынуға дейін [A19720]. Сондай-ақ, цукапсаицин пептидергиялық афферентті нейрондарға десенсибилизация механизмі арқылы әсер етіп, доральді тамыр ганглиялары мен сіатикалық кальцитонин геніне байланысты пептидтің (CGRP) және P (SP) затының деңгейін төмендетеді [L877].[2]

Фармакодинамика

Цукапсаицин TRPV1 агонисті ретінде әрекет ету арқылы антоцицептивті әрекетті жүзеге асырады. TRPV1 химиялық, механикалық және термиялық тітіркендіргіштердің, сондай-ақ ауырсынудың трансдукциясының маңызды физиологиялық рөлін атқарады және ауырсынуды модуляциялауға және қабылдауға қатысады. Олар негізінен C сезімтал жүйке талшықтарында, сондай-ақ қабыну және невропатиялық ауырсынуды қамтитын сенсорлық ақпараттарды беру үшін таратылады, және бұл арналардың белсенділігі релизоматоматостатин, кальцитонин генімен байланысты пептид (CGRP) және басқа нейропептидтер (нейрокинин А, кассинин) нейрогендік қабынуға.[5] Сондай-ақ, цукапсаицин пептидергиялық афферентті нейрондарға десенсибилизация механизмі арқылы әсер етіп, доральді тамыр ганглиясының және сіатикалық кальцитонин геніне байланысты пептидтің (CGRP) және P (SP) затының деңгейін төмендетеді.[2]

Қимыл механизмі

Цукапсаицин С-талшықтарды нозицептивті нейрондарда TRPV1 кезінде агонист арқылы қоздырады және десенсибилизациялайды. Ол жасушаішілік тораптармен байланысады және бастапқыда арналарды ынталандырады, жану сезімін тудырады.[3] Цукапсаициннің фармакологиялық әсер ету механизмі әлі толық зерттелмеген. Бұл қосылыс, оның транс изомеріне ұқсас, ванилоидты рецептордың VR1 (TRPV1) агонисті және кальций каналының нейрондық блокаторы болып саналады.[7][8] Капсаицин С-талшықтарын қоздыруға және десенсибилизациялауға қабілетті. Осылайша, ол тек ауырсынуды тудырмайды, сонымен қатар анальгетикалық қасиеттерді көрсетеді. Бастапқыда ол жану сезімі үшін жауап беретін TRPV1-ді ынталандырады. Бұл әсерден кейін ұзаққа созылатын отқа төзімді күй - «десенсибилизация» жүреді, оның барысында бұрын қозған сенсорлық нейрондар капсацин мен басқа да тітіркендіргіштерге жауап бермейді. TRPV1 арналарының десенсибилизациясы мен тахифилаксиясы капсаицинмен туындаған ауырсынуды жеңілдетуге ықпал ететіндігі көрсетілген.[9] TRPV1 десенсибилизациясы оның ингибирлеуші ​​қызметінің негізгі механизмін білдіреді.

Капсаицин тудыратын десенсибилизацияның үш нақты жолы сипатталған: i) кальцинеуринді активтендіру, нәтижесінде TRPV1 дефосфорлануы пайда болады; ii) фосфолипаза С-ны кейінгі фосфатидилинозитолмен 4,5-бифосфат гидролизімен белсендіру (айтарлықтай дау тудыратын) және III) кальцийге тәуелді протеин киназа С изоформаларын белсендіру және одан кейінгі каналды фосфорлану.[10][11] Десенсибилизация тахифилаксияны (қысқа мерзімді десенсибилизация) да, ұзақ мерзімді, тұрақты, десенсибилизацияны да қамтиды.[12][13][14] Дезенсибилизацияға проалгезиялық заттардың төмен регуляциясы (мысалы, СП) және анальгетикалық пептидтердің регуляциясы қатысады деген пікір бар.[15] SP қорларының сарқылуы нейрондарды сезімтал емес және отқа төзімді етеді. Десенсибилизацияның бұл механизмдері толық түсінілмеген. Қысқа мерзімді десенсибилизация капсаициннің NGF, SP және соматостатиннің аксональды тасымалын блоктау қабілетіне байланысты деп ойлайды.[16]

Десенсибилизация - бұл қайтымды құбылыс. Ол капсаицинді қолданғаннан кейін бірнеше сағаттан кейін басталады және бірнеше аптаға созылуы мүмкін.[15] Қайтымды десенсибилизация ауруды емдеуде пайдалы болды, ал ауыру тітіркендіргіштерін тарататын сенсорлық нервтердің учаскелік абляциясы сүйек қатерлі ісігі немесе АҚТҚ-мен ауыратын науқастарда тұрақты ауырсынуды жеңілдетуге болатын перспективалы тәсіл болып табылады («молекулярлық скальпель»). индуцирленген нейропатиялар.[12][13] Проноцицептивті нейротрансмиттерлердің десенсибилизациясы мен сарқылуы функционалды жоғалтуымен химиялық денервацияны тудырады, ол клиникалық түрде остеоартроз, диабеттік нейропатия, псориаз және басқаларында қолданылады.[17][18][19] Доральды тамыр ганглиясында және жүйке нервтерінде цукапсаицин SP және CGRP деңгейлерін төмендетеді, бұл оның десенсибилизация механизмі арқылы пептидергиялық афферентті нейрондарға әсер ететіндігін көрсетеді.[20][41]. Жергілікті қолданғанда, цукапсаицинге арналған мақсат - жергілікті қолдану аймағын нервтендіретін нейрондар. Бұл нейрондар ауырсынуды ОЖЖ-ге жібереді.

Фармакокинетикасы

Сіңіру

Цукапсаицин жүйенің төмен сіңуін көрсетеді және қолдану аймағында локализацияланады. Жануарларды зерттеуде жүйелік сіңіру 0,075% құрайды.[21][22][23]

Метаболизм

In vitro Зерттеулер әртүрлі цитохромды P450 ферменттеріне әлсіз және орташа ингибиорлық әсер көрсетеді, бірақ жүйелік сіңуі төмен болғандықтан клиникалық тұрғыдан маңызды емес.[22]

Жою бағыты

Егеуқұйрықтарды зерттеу кезінде цукапсаицин және оның метаболиттері несеппен және нәжіспен баяу шығарылады (2/3 дейін), теріні енгізгеннен кейін дем шығару арқылы минималды шығарылады.[21][22]

Жартылай ыдырау мерзімі

Егеуқұйрықтарда цукапсацин мен оның метаболиттерінің жартылай шығарылу кезеңі шамамен 7-ден 11 сағатқа дейін.[21][22]

Уыттылық

Көбінесе жағымсыз әсерлер уақытша жану және жылы сезім сияқты қолдану аймағындағы реакцияларға қатысты. Клиникалық зерттеулерде байқалатын басқа жағымсыз әсерлер - көздің тітіркенуі, артралгия, күшейтілген остеоартрит, жану сезімі, бас ауруы, жөтел және түшкіру. Тінтуірдегі пероральді LD50 еркектерде> 87,5 мг / кг, ал әйелдерде <60 мг / кг. Егеуқұйрықтарда ауызша LD50> еркектерде> 90 мг / кг, ал әйелдерде> 60 мг / кг.[21]

Химиялық және физикалық қасиеттері

Есептелген қасиеттер

Меншік атыЖылжымайтын мүлік мәні[24]
Молекулалық салмақ305,418 г / моль
XLogP3-AA3.6
Сутектік облигациялар донорларының саны2
Сутектік байланыстың акцепторларының саны3
Айналмалы облигациялар саны9
Дәл массасы305,99 г / моль
Моноизотоптық масса305,99 г / моль
Топологиялық полярлық беттік аймақ58.6 A ^ 2
Ауыр атомдар саны22
Ресми төлем0
Күрделілік341
Изотоптық атомдар саны0
Атом стереорталығының анықталған саны0
Атом стереорталығының анықталмаған саны0
Стереорталық облигациялардың анықталған саны1
Анықталмаған облигациялық стереорталықтың саны0
Ковалентті-байланыстырылған бірліктер саны1
Қосылыс канонизацияланғанИә

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ «цукапсаицин (CHEBI: 135952)». Биологиялық қызығушылықтың химиялық субьектілері (ChEBI). EMBL-EBI. Алынған 2019-06-25.
  2. ^ а б c г. e «Цукапсаицин». DrugBank. Алынған 2019-06-25.
  3. ^ а б Studer M, McNaughton PA (қазан 2010). «Фосфорлану жолымен TRPV1 бір арналы қасиеттерін модуляциялау». Физиология журналы. 588 (Pt 19): 3743-56. дои:10.1113 / jphysiol.2010.190611. PMC  2998224. PMID  20693293.
  4. ^ «Цивамид». Уинстон фармацевтика. Архивтелген түпнұсқа 2012 жылдың 25 сәуірінде. Алынған 16 қараша, 2011.
  5. ^ а б Салат К, Якубовска А, Кулиг К (қазан 2014). «Нейропатиялық ауырсынуды емдеуге арналған цукапсаицин». Тергеуге арналған есірткі туралы сарапшылардың пікірі. 23 (10): 1433–40. дои:10.1517/13543784.2014.956079. PMID  25171227.
  6. ^ Ұлттық медицина кітапханасынан алынған цукапсаицин туралы ақпарат http://druginfo.nlm.nih.gov/drugportal
  7. ^ Беван С.Ж., Docherty RJ (1993). «Капсаициннің жасушалық механизмдері.». Wood J-де (ред.) Ауырсынуды зерттеудегі капсаицин. Лондон, Англия: Academic Press. 27-44 бет.
  8. ^ Ананд П, Блей К (қазан 2011). «Ауырсынуды басқаруға арналған жергілікті капсаицин: терапевтік әлеуеті және жаңа концентрациялы капсациннің әсер ету механизмдері 8% патч». Британдық анестезия журналы. 107 (4): 490–502. дои:10.1093 / bja / aer260. PMC  3169333. PMID  21852280.
  9. ^ Сент-Пьер М, Ри ПВ, Циммерманн К (маусым 2009). «TRPV канал блогының егеуқұйрық тері ноцепторларының in vitro полимодальды активтенуіне дифференциалды әсері». Миды эксперименттік зерттеу. 196 (1): 31–44. дои:10.1007 / s00221-009-1808-3. PMID  19404626.
  10. ^ Стукки КЛ, Дубин А.Е., Джеске Н.А. және т.б. Ауырсыну кезінде өтпелі рецепторлық потенциалды арналардың рөлі. Brain Res Rev 2009; 60 (1): 2-23
  11. ^ Nilius B, Owsianik G (2013). «Иондық арналардың өтпелі рецепторлық потенциалдық отбасы». Ауырсыну энциклопедиясы. Геном биологиясы. 12. Springer Berlin Heidelberg. б. 4037. дои:10.1007/978-3-642-28753-4_202324. ISBN  9783642287527. PMC  3129667. PMID  21401968.
  12. ^ а б Szallasi A, Sheta M (қыркүйек 2012). «Ауырсынуды жеңілдету үшін TRPV1-ге бағыттау: шектеулер, жеңілгендер және жетістіктер». Тергеуге арналған есірткі туралы сарапшылардың пікірі. 21 (9): 1351–69. дои:10.1517/13543784.2012.704021. PMID  22780443.
  13. ^ а б Тревизани М (2010-07-26). «TRPV1-ге мақсат қою: Ауырсынуды басқарудағы проблемалар мен мәселелер ~! 2009-12-02 ~! 2010-03-08 ~! 2010-07-26 ~!». Есірткіні табудың ашық журналы. 2 (3): 37–49. дои:10.2174/1877381801002030037. ISSN  1877-3818.
  14. ^ Хайраткар-Джоши Н, Сзалласи А (қаңтар 2009). «TRPV1 антагонистері: терапевтік мақсаттылық мәселелері». Молекулалық медицинадағы тенденциялар. 15 (1): 14–22. дои:10.1016 / j.molmed.2008.11.004. PMID  19097938.
  15. ^ а б Brederson JD, Kym PR, Szallasi A. Ауырсынуды жеңілдету үшін TRP арналарын бағыттау. Eur J Pharmacol 2013; 716: 61-76
  16. ^ Папоиу А.Д., Йосипович Г (маусым 2010). «Жергілікті капсаицин.» Ыстық «дәрі-дәрмектің оты қайта басталды». Фармакотерапия туралы сарапшылардың пікірі. 11 (8): 1359–71. дои:10.1517/14656566.2010.481670. PMID  20446852.
  17. ^ Palazzo E, Luongo L, de Novellis V, Berrino L, Rossi F, Maione S (қазан 2010). «Созылмалы ауырсынуды жеңілдету үшін супреспинальды TRPV1 рецепторларына қарай жылжу». Молекулалық ауырсыну. 6: 1744-8069–6-66. дои:10.1186/1744-8069-6-66. PMC  2959024. PMID  20937102.
  18. ^ Ламберт Д.Г. (ақпан 2009). «Капсаицин рецепторларының антагонистері: ауырсыну клиникасына перспективалы жаңа қосымша». Британдық анестезия журналы. 102 (2): 153–5. дои:10.1093 / bja / aen354. PMID  19151045.
  19. ^ Ламберт Г.А., Дэвис Дж.Б., Эпплби Дж.М., Чиж БА, Хоскин К.Л., Загами А.С. (қазан 2009). «TRPV1 рецепторларының антагонисті SB-705498 тригеминоваскулярлық сенсибилизацияға және нейротрансмиссияға әсері». Наунин-Шмидебергтің фармакология мұрағаты. 380 (4): 311–25. дои:10.1007 / s00210-009-0437-5. PMID  19690836.
  20. ^ Holzer P (наурыз 1988). «Капсаицинге сезімтал жүйке ұштарының жергілікті эффекторлы функциялары: тахикининдердің, кальцитонин генімен байланысты пептидтің және басқа нейропептидтердің қатысуы». Неврология. 24 (3): 739–68. дои:10.1016/0306-4522(88)90064-4. PMID  3288903.
  21. ^ а б c г. «ZUACTA (цукапсацин кремі) өнімі монографиясы» (PDF). Санофи Канада.
  22. ^ а б c г. WO 2011100668, Бернштейн Дж.Е., «Ішек ауруларын емдеудегі цивамидтің әдісі мен құрамы.», 2011 ж. Жарияланған 
  23. ^ Schnitzer TJ, Pelletier JP, Haselwood DM, Ellison WT, Ervin JE, Гордон RD және т.б. (Наурыз 2012). «Цивамидті крем 0,075% тізе остеоартритімен ауыратын науқастарда: ұзақ мерзімді ұзартумен 12 апталы рандомизацияланған бақыланатын клиникалық сынақ». Ревматология журналы. 39 (3): 610–20. дои:10.3899 / jrheum.110192. PMID  22089461.
  24. ^ «Цукапсаицин. Есептелген қасиеттер». PubChem. АҚШ ұлттық медицина кітапханасы. Алынған 23 тамыз, 2019.