Тровафлоксацин - Trovafloxacin

Тровафлоксацин
Trovafloxacin.svg
Клиникалық мәліметтер
AHFS /Drugs.comMicromedex тұтынушылар туралы толық ақпарат
MedlinePlusa605016
Маршруттары
әкімшілік
Ауызша, ішілік
ATC коды
Құқықтық мәртебе
Құқықтық мәртебе
  • Базардан алынды
Идентификаторлар
CAS нөмірі
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
Чеби
ЧЕМБЛ
CompTox бақылау тақтасы (EPA)
Химиялық және физикалық мәліметтер
ФормулаC20H15F3N4O3
Молярлық масса416.360 г · моль−1
3D моделі (JSmol )
 ☒NтексеруY (Бұл не?)  (тексеру)

Тровафлоксацин (сатылған Трован арқылы Pfizer және Turvel арқылы Laboratorios Almirall ) кең спектр антибиотик оның шешілуіне кедергі келтіреді супер ширатылған ДНҚ әртүрлі бактериялар қызметін блоктау арқылы ДНҚ-гираза және топоизомераза IV.[1] Ол тәуекелге байланысты нарықтан алынды гепатоуыттылығы. Жақсы болды Грам позитивті бактериялық қамту және одан аз Грам теріс алдыңғыға қарағанда қамту фторхинолондар.

Жағымсыз реакциялар

Тровафлоксацинді қолдану бауырдың ауыр, кейде өлімге әкелетін зақымдануының жоғары әлеуетіне байланысты айтарлықтай шектеулі.[2]

Даулар[3]

Нигериялық клиникалық сынақ

1996 жылы, а менингит эпидемия жылы Кано, Нигерия, препарат шамамен 200-ге дейін енгізілді[4] жұқтырған балалар. Сынақ кезінде он бір бала қайтыс болды: бесеуі Трован қабылдағаннан кейін және алтауы ескі антибиотикті қабылдағаннан кейін клиникалық зерттеулерде салыстыру үшін қолданылды. Басқалары соқырлыққа, саңырауға және миға зақым келтірді, менингиттің жалпы салдары болды, олар тровафлоксацинмен басқа инфекция түрлері бойынша емделген науқастарда байқалмаған.[5][6][7] Washington Post газетінің тергеуі қорытынды жасады Pfizer есірткіні заңсыз бөлігі ретінде қолданған клиникалық сынақ авторизациясынсыз Нигерия үкіметі немесе келісім балалардың ата-анасынан.[8] Іс 2000 жылдың желтоқсанында жүргізілген тергеу нәтижесінде белгілі болды Washington Post, және айтарлықтай қоғамдық наразылық тудырды. Ең маңызды қателік - соттың жетекші тергеушісі доктор Абдулхамид Иса Дуценің этиканы мақұлдау туралы хатының бұрмалануы және артта қалуы болды. Доктор Дуцэ қазір Амину Кано оқыту ауруханасының бас дәрігері. Сынақтың нәтижесі: ішілетін тровафлоксацинмен емделген балаларда бұлшықет ішілік цефтриаксонмен өлім-жітімнің 6% (6/100) деңгейімен салыстырғанда 5% (5/100) өлім-жітім болды.

2002-2005 жылдар аралығында Нигериядағы Трован сынақтарының құрбандары а сәтсіз сот процестері Құрама Штаттарда. Алайда, 2009 жылдың қаңтарында екінші айналымға қатысты АҚШ-тың апелляциялық соты басқарды Нигериялық құрбандар мен олардың отбасылары сот ісін жүргізуге құқылы Pfizer астында АҚШ-та Шетелдіктер туралы жарғы. Кано штатымен 75 миллион АҚШ доллары көлеміндегі келісім 2009 жылдың 30 шілдесінде жасалды.[9] Сонымен қатар, Нью-Йоркте, Америка Құрама Штаттарында екі сот ісі қаралмай жатыр.[9] Wikileaked АҚШ елшілігінің хабарламаларына сәйкес, Пфизердің ел менеджері «Пфизер тергеушілерді жалдап, оны әшкерелеу және федералдық істерді тоқтату үшін оған қысым жасау үшін федералдық бас прокурор Майкл Аондоакааға байланысты сыбайлас жемқорлықты анықтады» деп мойындады.[10]

Бекіткеннен кейін гепатоуыттылық сілтемесі

Нарықта алғашқы толық жыл ішінде Trovan сатылымы Pfizer-дің жалпы кірісіне 160 миллион АҚШ долларын құрап, 12,6 миллиард АҚШ долларын құрады. Инвесторлар оны жылына $ 1 млрд әкеледі деп күтті.[11]

1999 жылы маусымда АҚШ Азық-түлік және дәрі-дәрмектерді басқару дәрігерлерге Трованның рецептін бауырдың жедел жетіспеушілігінің 14 жағдайымен және алты өліммен «тығыз байланысты» табылғаннан кейін шектеуді ұсынды. FDA-ге Трованды қабылдаған адамдардағы бауыр проблемалары туралы 100-ден астам хабарламалар келіп түсті, сол кезде бұл Америка Құрама Штаттарында айына 300,000 науқастармен тағайындалды. Екі күннен кейін меншікті дәрілік заттар комитеті кеңес берді Еуропалық комиссия Трованның маркетингтік мақұлдауы бір жылға тоқтатылады.[11][12]

Синтез

Тровафлоксацин синтезі: K. E. Brighty, АҚШ патенті 5,164,402 (1992 ж. Pfizer-ге дейін).

Сақинаны құрудағы негізгі реакция мыналардан тұрады 1,3-диполярлық циклдік шығарылым туралы этил диазоацетаты N-Cbz- дейін3-пирролин мүмкіндік береді пирразолидин (3). Пиролиз азоттың жоғалуына және циклопропилпирролидин сақинасының пайда болуына әкеледі. Сақинаның стереохимиясы термодинамиканы жай көрсетеді, өйткені cis сақиналы синтез - бұл ең тұрақты орналасу cis эфир тобының конфигурациясы. Содан кейін эфир тиісті карбон қышқылына дейін сабындалады (5). Қышқылдың нұсқасы өтеді Кертиусті қайта құру емдеу кезінде дифенилфосфорил азиди (DPPA) өтпелі изоцианатты алуға мүмкіндік береді (6). Реактивті функция қосылады t-BuOH өнімді реактивті ортаның өзі ретінде алуға мүмкіндік береді терт-бутилоксикарбонил қорғаныс тобы туынды (7). Каталитикалық гидрлеу содан кейін карбобензилоксия қорғау тобы екінші реттік аминді сатып алуға (8). Стандартта хинолин реакция, бұл амин, содан кейін этилдегі 7-позициядағы анағұрлым реактивті фторды ығыстыру үшін қолданылады 1- (2,4-дифторофенил) -6,7-дифлюоро-4-оксо-1,4-дигидро-1,8- наффиридин-3-карбоксилат (9).[13]

Сондай-ақ қараңыз

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ Готц, ТД; Заневски Р; Хаскелл С; Schmieder B; Танкович Дж; Джирард D; Курвалин П; Polzer RJ (желтоқсан 2006). «Жаңа фторхинолон тровафлоксацинінің белсенділігі (CP-99,219) in vitro таңдалған Streptococcus pneumoniae ДНК гиразасы мен топоизомераз IV мутанттарына қарсы». Микробқа қарсы агенттер. 40 (12): 2691–7. дои:10.1128 / AAC.40.12.2691. PMC  163605. PMID  9124824.
  2. ^ Панну, Х. К .; Готлиб, Л .; Fishman, E. K. (2001). «Тровафлоксацинге байланысты жедел бауыр жеткіліксіздігі: КТ анықтамалары». Төтенше радиология. 8 (2): 108–110. дои:10.1007 / PL00011876.
  3. ^ Олдани, Майкл (2016), «Trovafloxacin (Trovan) дауы», SAGE фармакология және қоғам энциклопедиясы, SAGE Publications, Inc., 1444–1447 б., дои:10.4135 / 9781483349985.n409, ISBN  9781483350004, алынды 2019-01-21
  4. ^ Тровафлоксацинді (Трован) клиникалық зерттеу туралы тергеу комитетінің есебі, Пфизер, Кано, 1996 ж. (PDF), Федералды денсаулық сақтау министрлігі, Нигерия
  5. ^ Уильямс Д, Хопкинс С (маусым 1998). «Тровафлоксациннің төменгі тыныс жолдарының инфекциясын емдеудегі қауіпсіздігі». EUR. J. Clin. Микробиол. Жұқтыру. Дис. 17 (6): 454–8. дои:10.1007 / bf01691582. PMID  9758292.
  6. ^ Липский Б.А., Бейкер Калифорния (ақпан 1999). «Фторхинолонның уыттылық сипаттамалары: жаңа агенттерге назар аудару». Клиника. Жұқтыру. Дис. 28 (2): 352–64. дои:10.1086/515104. PMID  10064255.
  7. ^ Sabatini C, Bosis S, Semino M, Senatore L, Principi N, Esposito S (маусым 2012). «Балалық шақтағы менингококк ауруының клиникалық көрінісі». J Prev Med Hyg. 53 (2): 116–9. PMID  23240173.
  8. ^ Стефенс, Джо (2006 ж. 7 мамыр). «Нигериядағы 96 клиникалық сынақтағы Pfizer панельдік ақаулары». Washington Post. б. A01. Алынған 2006-08-28.
  9. ^ а б Стефенс, Джо (31 шілде, 2009). «Pfizer Нигериялық Трован есірткіні сынау костюмін шешу үшін 75 миллион доллар төлейді». Washington Post. Алынған 26 мамыр, 2010.
  10. ^ Босли, Сара (9 желтоқсан 2010). «WikiLeaks кабельдері: Pfizer 'клиникалық сынақ төлемін болдырмау үшін лас амалдарды қолданды'". The Guardian.
  11. ^ а б Питерсен, Мелодия (2000 ж. 27 тамыз). «Күтпеген жанама әсерлер бір блокбастерді бұзды». The New York Times. б. 3.11.
  12. ^ «Еуропада траван есірткісін тоқтата тұруға шақырамыз». The New York Times. 12 маусым 1999 ж. C.3.
  13. ^ Д.Ледникер, Есірткі синтезінің органикалық химиясы, Том. 5, б 123 (1995).

Сыртқы сілтемелер