DEPT (медицина) - DEPT (medicine) - Wikipedia

Препаратпен бағытталған ферменттік терапия (БОЛМАЙДЫ) айналдыру үшін организмге жасанды түрде енгізілген ферменттерді қолданады есірткі, биологиялық белсенділігі жоқ немесе нашар денеге қажетті жерде белсенді түрге дейін.[1][2][3] Көптеген химиотерапия қатерлі ісікке қарсы дәрі-дәрмектерде ісіктің спецификасы жоқ, ал ісіктегі терапевтік деңгейге жету үшін қажетті дозалар басқа ұлпаларға жиі әсер етеді. DEPT стратегиялары дегеніміз - дәрілік заттың жүйелік уыттылығын төмендетудің эксперименталды әдісі, белсенді препараттың жоғары деңгейіне тек қажетті жерде ғана жетуге болады. Бұл мақалада DEPT технологиясының вариациялары сипатталған.

Препаратпен антиденеге бағытталған ферменттік терапия (ADEPT)

ҚАБЫЛДАУ[4] жетіспеушілік проблемаларын еңсерудің стратегиясы болып табылады ісік селективтілік. Ісікке қарсы жасалған / дамыған антидене антиген байланыстырылған фермент және қанға енгізіліп, нәтижесінде ісік құрамындағы фермент таңдалады. Ісік пен қалыпты тіндік ферменттер деңгейі арасындағы дискриминация жеткілікті болған кезде, а есірткі тек қана ісік шегінде ферменттің әсерінен цитотоксикалық препаратқа айналатын қан айналымына енгізіледі. Селективтілікке антидененің ісік спецификасы арқылы және препараттың енгізілуін ісік пен тіндік ферменттердің қалыпты деңгейі арасында үлкен дифференциал болғанға дейін кешіктіру арқылы қол жеткізіледі.

ADEPT адамның ісік модельдерінде ісікке қарсы белсенділік көрсетті хориокарцинома және тоқ ішек пен сүт безі карциномасы.

ADEPT тарихы

ADEPT-тің алғашқы тәжірибелік-клиникалық сынағы өткізілді Charing Cross ауруханасы, Лондон, анти-CEA F (ab ′) 2 антиденесін қолданып, бактерия ферментіне карбоксипептидаза G2 (CPG2) біріктірілген.[5]

Бірінші ADEPT клиникалық зерттеуінде қолданылған антидене тұмсықтан шыққан, ал фермент бактериалды болды. АЭК екі компонентіне қарсы антиденелер AEC инфузиясынан кейінгі 10-шы күні барлық иммунодепрессияға ұшырамаған науқастардың қанында болды.[6] Бірнеше науқас қабылдады циклоспорин қояндарда бұл еритін белоктарға иелік антиденелердің пайда болуын кешіктіретіндігі көрсетілген.[7]

Келесі, кішігірім сынақ Royal Free Hospital, Лондон, Charing Cross ауруханасындағы сынақ агенттерімен бірдей агенттерді қолданды, бірақ қосымша фармакокинетикалық мәліметтер беру үшін хаттама өзгертілді және пациенттердің көпшілігі тек бір емдеу курсын алды.[8]

Препараттың генге бағытталған ферменті (GDEPT)

GDEPT - бұл суицид гені дәрі-дәрмектерді конверсиялауға қажетті фермент гендік терапия арқылы жеткізілген генді қолданып, мақсатты жасуша ішінде жасалатын терапия. Қашан барабар мақсатты жасуша мен эндогенді ұлпаның арасында дифференциал бар, улы емес препарат енгізіледі және кейіннен мақсатты жасуша ішіндегі улы түріне айналады.[9] Генді жеткізу үшін вирустық векторларды қолданатын жүйелер белгілі VDEPT.

Препараттың вирусқа бағытталған ферменті (VDEPT)

VDEPT - GDEPT үшін генді жеткізу үшін вирустың қолданылуы. VDEPT терапевтік әлеуетін арттыру үшін қолданылуы мүмкін онколитикалық вирустар.

Лектинге бағытталған ферментпен белсендірілген дәрі-дәрмек терапиясы (LEAPT)

LEAPT - бұл қарастырылып отырған жасушаға фермент белсенділігін бағыттау үшін ферменттің бетіндегі көмірсулар манипуляциясы қолданылатын DEPT нұсқасы.[10] Бұл кейде ерекше сипаттамаларын пайдалануға мүмкіндік береді қант -лектин организмдерде, соның ішінде адамдарда кездесетін өзара әрекеттесу. Ісіктерді емдеу үшін цитотоксиктерді арнайы шығаратын ферменттердің мақсатты мүшелеріне жеткізілуін дәлелденген мысалдар көрсетті.

Препаратты алдын-ала емдеу полимеріне бағытталған фермент (PDEPT)

PDEPT қолданады полимерлі дәрілік конъюгаттар, сияқты полимерлі қабықшадағы дәрілік заттар pHPMA және тек белгілі бір ферменттің көмегімен шығаруға арналған.

Препараттың клостридияға бағытталған ферменті (CDEPT)

CDEPT пайдалану болып табылады Клостридия түрлендіру есірткі белсенді дәрілік заттарға. CDEPT пайдаланады гипоксиялық есірткіні қолдану арқылы ісікке бағытталған қатты ісіктер ортасы анаэробты бактериялар про-препаратты белсенді түрге ауыстыру үшін ісікке жататын резидент.[11][12] Көктамыр ішіне енгізілген клостридиалды споралар ісіктердің ерекшелігін көрсетеді, ісіктердің гипоксиялық аймақтарын колонизациялайды.[13]

CDEPT стратегиясы

Мүмкін ең қиын мәселе қатерлі ісіктерді емдеу инъекцияланған қатерлі ісікке қарсы агенттердің жанама әсерлерін қалай азайтуға болады цитотоксичность потенциал. Кеңінен қолданылатын шешім пайдалану болып табылады ферменттер есірткінің салыстырмалы түрде улы емес прекурсорын белсенді дәрілік зат түріне айналдыруға қабілетті. Препаратпен клостридиалды бағытталған ферменттік терапия (CDEPT)[14] мүмкін тәсілдердің бірі болып табылады.

Қатты ісіктер, қалыпты тіндерден айырмашылығы, тез өседі. Нәтижесінде қатерлі ісік тіндері жеткіліксіз болып қалуы мүмкін қан және оттегі жабдықтау.[15] Демек, клостридиялар ісікте өсіп, оны арнайы бұзуы мүмкін.[16] (Бастапқыда, Паркер және оның жұмысшылары[17] инъекциясын көрсетті Clostridium histolyticum тінтуірдің трансплантацияланған саркомаларына споралар ісіктің айтарлықтай лизисіне әкеледі. Көп ұзамай тікелей инъекция қажет еместігі және тамыр ішіне спораларды енгізгеннен кейін ісік колонизациясы оңай болатындығы көрсетілді.[18]).

CDEPT-те плазмидтің клостридиалды экспрессиясымен көрсетілген препарат түрлендіргіш фермент алдынғы дәріні ісік ішіндегі белсенді дәрілік түрге айналдырады. Алдын-ала дәрілік зат белсенді емес форма болып табылады және оны қанға жіберуге болады, ал препараттың бөлінуі өнімдері жоғары цитотоксикалық болып табылады және олардың әсерін тек ісік жасушаларының маңында көрсетеді.

Клостридиальды штаммдарды жасаудағы қиындықтар препараттың басқа ферменттік жүйелерін қолдануды шектеді. Осы уақытқа дейін CDEPT-те екі ферменттер қолданылды: цитозин-деаминаза және нитроредуктаза.[19]

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ Карджу, Захра; Чен, Сугуанг; Хатефи, Араш (2015-05-22). «Мақсатты онкологиялық терапия үшін суицидтік гендерді қолдану барысы мен проблемалары». Дәрі-дәрмектерді жеткізуге арналған кеңейтілген шолулар. 99 (Pt A): 113-28. дои:10.1016 / j.addr.2015.05.009. ISSN  1872-8294. PMC  4758904. PMID  26004498.
  2. ^ Завильска, Дж.Б.; Войчисак, Дж; Olejniczak, AB (2013). «Препараттар: есірткіні дамыту проблемасы». Фармакологиялық есептер: PR. 65 (1): 1–14. дои:10.1016 / s1734-1140 (13) 70959-9. PMID  23563019.
  3. ^ Шеллман, Н; Декерт, Премьер-Министр; Бахран, Д; Фукс, Н; Бахран, С (қыркүйек 2010). «Препараттың мақсатты ферменттік терапиясы». Медициналық химиядағы шағын шолулар. 10 (10): 887–904. дои:10.2174/138955710792007196. PMID  20560876.
  4. ^ Бэгшоу К.Д. (қазан 2006). «Қатерлі ісікке қарсы антиденеге бағытталған ферментті алдын-ала емдеу терапиясы (ADEPT)». Сарапшы Rev Қатерлі ісікке қарсы тер. 6 (10): 1421–31. дои:10.1586/14737140.6.10.1421. PMID  17069527.
  5. ^ Бэгшоу К.Д., Шарма С.К., Спрингер Дж.Д., Антонив П (1995). «Препаратқа қарсы антиденеге бағытталған ферменттік терапия (ADEPT): клиникалық тәжірибе». Ісікке бағытталған. 1: 17–29.
  6. ^ Бэгшоу К.Д., Шарма СҚ (желтоқсан 1996). «Циклоспорин АДЕП-те антидене ферменті конъюгатасына қарсы иммундық реакцияны кешіктіреді». Трансплантация. Proc. 28 (6): 3156–8. PMID  8962223.
  7. ^ Ledermann JA, Begent RH, Bagshawe KD (қараша 1988). «А циклоспорині қояндардағы моноклоналды ісікке қарсы антиденеге миринге қарсы антидене реакциясын болдырмайды». Br J. қатерлі ісік. 58 (5): 562–6. дои:10.1038 / bjc.1988.259. PMC  2246811. PMID  3265331.
  8. ^ KD Bagshawe және M Napier, ADEPT көмегімен ерте клиникалық зерттеулер. In: RG Melton және RJ Knox редакторлары, онкологиялық терапияға арналған фермент-препарат стратегиясы Kluwer Academic, Лондон (1999), 199–207.
  9. ^ Карджу, Захра; Чен, Сугуанг; Хатефи, Араш (2015-05-22). «Мақсатты онкологиялық терапия үшін суицидтік гендерді қолдану барысы мен проблемалары». Дәрі-дәрмектерді жеткізуге арналған кеңейтілген шолулар. 99 (Pt A): 113-28. дои:10.1016 / j.addr.2015.05.009. ISSN  1872-8294. PMC  4758904. PMID  26004498.
  10. ^ Робинсон, Марк А .; Чарльтон, Стюарт Т .; Гарнье, Филипп; Ван, Сян-тао; Дэвис, Стэнли С .; Перкинс, Алан С .; Фриер, Малкольм; Дункан, Рут; Savage, Tony J. (2004-10-05). «LEAPT: лектинге бағытталған ферментпен белсендірілген алдын-ала емдеу». Америка Құрама Штаттарының Ұлттық Ғылым Академиясының еңбектері. 101 (40): 14527–14532. Бибкод:2004 PNAS..10114527R. дои:10.1073 / pnas.0303574101. ISSN  0027-8424. PMC  521935. PMID  15448212.
  11. ^ Анн, GO; Браун, М (1 мамыр, 2007). «Гипоксиямен белсендірілген цитотоксиндермен ісіктерді таргеттеу». Биологиядағы шекаралар. 12 (8–12): 3483–501. дои:10.2741/2329. PMID  17485316.
  12. ^ Шеллман, Н; Декерт, Премьер-Министр; Бахран, Д; Фукс, Н; Бахран, С (қыркүйек 2010). «Препараттың мақсатты ферменттік терапиясы». Медициналық химиядағы шағын шолулар. 10 (10): 887–904. дои:10.2174/138955710792007196. PMID  20560876.
  13. ^ Минтон, НП; Mauchline, ML; Леммон, МДж; Брем, Джейк; Түлкі, М; Майкл, NP; Джакиа, А; Браун, JM (қазан 1995). «Клостридиалды спораларды қолдана отырып химиотерапиялық ісікке бағытталған». FEMS микробиология шолулары. 17 (3): 357–64. дои:10.1111 / j.1574-6976.1995.tb00219.x. PMID  7576773.
  14. ^ Минтон NP, Mauchline ML, Lemmon MJ және т.б. (Қазан 1995). «Клостридиалды спораларды қолдана отырып химиотерапиялық ісікке бағытталған». FEMS микробиол. Аян. 17 (3): 357–64. дои:10.1111 / j.1574-6976.1995.tb00219.x. PMID  7576773.
  15. ^ Nuyts S, Van Mellaert L, Theys J, Landuyt W, Lambin P, Anné J (ақпан 2002). «Ісікке арнайы дәрі-дәрмек жеткізуге арналған клостридий споралары». Қатерлі ісікке қарсы препараттар. 13 (2): 115–25. дои:10.1097/00001813-200202000-00002. PMID  11901303.
  16. ^ Браун Дж.М., Уилсон WR (маусым 2004). «Қатерлі ісік ауруларын емдеудегі эксплуатациялық гипоксия». Нат. Аян Рак. 4 (6): 437–47. дои:10.1038 / nrc1367. PMID  15170446.
  17. ^ Parker RC, Plumber HC, Siebenmann CO, Chapman MG (1947). «Гистолитик инфекциясы мен токсиннің трансплантацияланатын тышқан ісіктеріне әсері». Proc. Soc. Exp. Биол. Мед. 66 (2): 461–5. дои:10.3181/00379727-66-16124. PMID  18921791.
  18. ^ Malmgren RA, Flanigan CC (тамыз 1955). «Вегетативті түрінің локализациясы Тетани Clostridium тамыр ішілік спораны енгізгеннен кейін тышқан ісіктерінде ». Қатерлі ісік ауруы. 15 (7): 473–8. PMID  13240693.
  19. ^ Минтон NP (желтоқсан 2003). «Қатерлі ісік терапиясындағы клостридия». Нат. Аян Микробиол. 1 (3): 237–42. дои:10.1038 / nrmicro777. PMID  15035028.