Коллапсин реакциясы бойынша медиатор ақуыздар отбасы - Collapsin response mediator protein family

Коллапсин реакциясы бойынша медиатор ақуыздар отбасы немесе CRMP отбасы бес жасушадан тұрады фосфопротеидтер (CRMP-1, CRMP-2, CRMP-3, CRMP4, CRMP5) молекулалық өлшемдері ұқсас (60-66 кДа) және жоғары (50-70%) аминқышқылдарының бірізділігі жеке басын куәландыратын. CRMP көбінесе жүйке жүйесі даму барысында және маңызды рөлдерді ойнау аксон бастап қалыптастыру нейриттер және өсу конусы олармен өзара әрекеттесу арқылы басшылық және күйреу микротүтікшелер.[1][2] CRMP-дің бөлінген формалары да байланыстырылды нейрондардың деградациясы жарақаттанған жарақаттан кейін.[3]

Әр түрлі фармацевтикалық препараттар арқылы CRMP-2 экспрессиясының модуляциясы зерттеудің жаңа және кеңейіп отырған бағыты болып табылады. CRMP-2 экспрессиясын жоғарылататын немесе төмендететін химиялық заттарды табу арқылы ғалымдар жүйке ауруларының әсерін әлсірете алады. Альцгеймер ауруы және Паркинсон ауруы.[4]

Тарих

CRMP отбасының мүшелері параллельді жұмыс істейтін бірнеше топтар арқылы әр түрлі түрлерде өздігінен ашылды.[4][5] Отбасының бес мүшесінің арасында CRMP-2 алғаш рет 1995 жылы анықталған. Гошима бастаған зерттеушілер тобы CRMP-2 жасушадан тыс трансдукцияда рөл атқарғанын анықтады. Семафорин 3А (Sema3A), балапандағы аксональды басшылыққа арналған ингибиторлық ақуыз тамырлы ганглион (DRG).[5] Ақуыз алдымен салыстырмалы молекулалық массасы 62 кДа болатын CRMP-62 деп аталды, кейінірек CRMP-2 деп аталды. Сонымен қатар, бөлінуден кейін қосылуға арналған TOAD-64 деп аталатын 64 кДа протеині кен орнының дамуы кезінде едәуір жоғарылағанын көрсетті. қыртыс туралы ми. The кДНҚ TOAD-64 дәйектілігі CRMP-2 егеуқұйрықтарына сәйкес келді. 1996 жылы көбінесе фосфопротеин сияқты Unc-33 үшін Ulip деп аталатын CRMP-4 тышқанын Бык және оның әріптестері 64 қДа тышқан миына тән фосфопротеинді танитын қоян поликлональды антисерум көмегімен тапты.[5] Сол жылы бірнеше басқа зерттеулерде егеуқұйрық пен дигидропиримидиназада (DHPase) CRMPs-1-4 клондалған. гомологиялық адамның ұрық миындағы CRMPs-1, -2 және -4 дәйектілігі.[5] Ақырында, 2000 жылы CRMP-5 ми кітапханаларының екі гибридті скринингі немесе протеиндік кешеннен тазарту көмегімен табылды.[5] Кейінгі зерттеулерде CRMP мақсатты антиген ретінде зерттелді аутоантиденелер әр түрлі аутоиммунды нейродегенеративті бұзылулар.[5]

Құрылым

CRMP-1 кристалды құрылымы

CRMP1-5 - 564-572 аралығында аминқышқылдары және бұл ақуыздар тышқан мен адам арасында шамамен 95% сақталған екен.[5] CRMP1-4 ақуыздар тізбегі шамамен 75% құрайды гомологиялық бір-бірімен, ал CRMP5 тек 50-51% құрайды гомологиялық басқаларының әрқайсысымен.[4] Сонымен қатар, CRMP-лер болып табылады гомологтар Unc33 кімнің мутация жүйке тізбектерін құру қабілетінің бұзылуын және келісілмеген қозғалғыштығын тудырады Caenorhabditis elegans.[6] CRMP1-4 гендері шамамен 60% құрайды гомологиялық бірге тетрамер бауыр дигидропиримидиназы (DHPase), сонымен қатар металға тәуелді мүшелерге ұқсас құрылымға ие амидогидролазалар. Алайда, CRMP-дің ферментативті емес екендігі олардың маңызды болмауы мүмкін екенін көрсетеді Оның амидогидролазада болатын қалдықтар ферменттер металл атомдарын өздерімен байланыстыруға мүмкіндік беру белсенді сайт.[4]

Сонымен қатар, CRMP гомотетрамерлер немесе гетеротетремерлер ретінде бола алады. The тетрамерлер белсенді қалдықтар орналасқан етіп орналастырылған N-терминал кешеннің сыртында орналасқан. Бұл CRMP-ге цитоплазмадағы түрлі факторларды реттеуге мүмкіндік береді. Гельді сүзу анализі көрсеткендей, CRMP-5 және CRMP-1 CRMP-2-мен салыстырғанда әлсіз гомо-тетрамерлер түзеді, және екі валентті катиондар, Са2 + және Mg2 +, CRMP-5 және CRMP-1 олигомерлерін тұрақсыздандырады, бірақ CRMP-2 олигомеризациясына ықпал етеді. .[7] The C терминалы 80 құрайды аминқышқылдары және сайты фосфорлану әр түрлі киназалар.[4]

Өрнек

CRMP экспрессиясы бүкіл даму барысында реттеледі жүйке жүйесі. Жалпы, CRMP постмитоздық жағдайда жоғары дәрежеде көрінеді жүйке жасушалары ерте кезден бастап эмбриондық өмір. Дамуда жүйке жүйесі, әрбір CRMP уақыт пен кеңістікте ерекше өрнек үлгісін көрсетеді. Мысалы, сыртқы түйіршікті қабатта (EGL), онда митоз церебральды түйіршікті нейрон пайда болады, CRMP-2 жоғары дәрежеде, ал CRMP-5 ешқашан экспрессияланбайды. Алайда, CRMP-2 және CRMP-5 пост-митоздық түйіршікті нейрондарда бірге көрінетіні анықталды.[5] CRMP өрнегі қашан жоғары болады нейрондар және синапстық байланыстар постнатальды аптаның ішінде белсенді жетіліп, CRMP-дің нейрондық көші-қондағы рөлін көрсете отырып, саралау және аксональды өсу.[4][5] Шынында да, CRMP-2 өрнегі нейрондық дифференциация сияқты факторларды тудырады Noggin, хордин, GDNF, және FGF.[4]

Ересек адамда жүйке жүйесі, CRMP экспрессиясы миға байланысты салаларда айтарлықтай төмен реттелген және шектеулі икемділік, нейрогенез, немесе регенерация. CRMP1 mRNA негізінен өрнектеледі Пуркинье жасушалары туралы мишық. CRMP отбасының бес мүшесінің арасында CRMP-2 ересек адамның миында, әсіресе постмитоздық жағдайда ең жоғары дәрежеде көрінеді нейрондар туралы иіс сезу жүйесі, мишық, және гиппокамп. CRMP-3 мРНҚ-ның түйіршікті қабатында ғана көрінеді мишық, төменгі зәйтүн, және тісжегі гирусы туралы гиппокамп. CRMP-4 - бұл CRMP тұқымдасының ең аз экспрессияланған ақуызы және оның экспрессиясы шектеулі иіс сезу шамы, гиппокамп, және ішкі түйіршік қабаты (IGL) мишық. Соңында, CRMP-5 тек постмитозбен ғана емес көрінеді нейрондар туралы иіс сезу шамы, иіс сезу эпителийі, және тісжегі гирусы туралы гиппокамп, сонымен қатар перифериялық жүйке аксондары және сенсорлық нейрондар. CRMP-нің басқа отбасылары да пайда болады перифериялық тіндер. Ересек адамда CRMPs-1, -4 және -5 экспрессиясы аталық без тек жасушалық сперматидалық сатысында анықталады және CRMP-2 мРНҚ-да кездеседі өкпе ұрық тінтуірінің және ересек адамның ұлпасы.[5]

CRMP экспрессиясын постмитотикалық нейрондардың өлімінен немесе тірі қалуынан білуге ​​болады. CRMP цитозоликалық ақуыз болғанымен, CRMP экспрессиясының едәуір мөлшері мембрана ретінде анықталады, оның алдыңғы шетінде орналасқан өсу конусы ламелиподий және филоподия. Сондай-ақ, жарақаттанған CRMP экспрессиясы екеуінде де өсіп келе жатқан талшықтарда кездеседі орталық және перифериялық жүйке жүйесі.[4] CRMP-4 экспрессиясы ишемиялық жарақат кезінде дамиды және морфологиясы бұзылмаған нейрондармен байланысты, бұл CRMP-4 тіршілік ету сигналын береді және нейрондардың регенерациясына қатысуы мүмкін деген болжам жасайды. Сол сияқты, CRMP-2 постмитотикалық нейрондарда тірі қалуға және сақтауға қатысуға ұсынылған, өйткені оның артық экспрессиясы жүйке регенерациясын тездетеді. Дегенмен, CRMP-2 нейрондық өлімге де қатысуы мүмкін, өйткені оның экспрессиясы церебральды түйіршік нейрондарындағы допаминдік индукцияланған апоптоздың бастапқы кезеңінде реттеледі.[6]

Механизм, қызмет және реттеу

Дамып келе жатқан нейрондағы аксональды түзіліс

CRMP-2 нейрондарда рөл атқарады полярлық. Ерте ұзарту нейрондар деп аталады ламелиподия ерте қалыптастыру нейриттер. The нейриттер дендриттер мен аксон осы кезеңде. Соның бірі нейриттер ақыр соңында аксон және дендритке қарағанда ұзағырақ өседі нейриттер. CRMP-2 өзара әрекеттесу арқылы осьтік өсудің жылдамдығын жеңілдетуге көмектеседі микротүтікшелер.[1] CRMP-2 байланысады және онымен сополимерленеді тубулин гетеродимерлер бірақ полимерленгенмен де байланыспайды тубулин. Бұл міндетті ерекшелігі ықпал етеді тубулин полимеризация in vitro. CRMP-2 /тубулин кешендері кездеседі дистальды бөлігі аксон және модуляциялау микротүтікше жылдамдығын бақылау арқылы динамика микротүтікше құрастыру. CRMP-2 нейронды құруға да ықпал етеді полярлық реттеу арқылы поляризацияланған Ұйқы - делдал эндоцитоз аксональда өсу конустары.[1] Екі жағдайда да фосфорлану CRMP-2 Thr-555 бойынша Ро киназа немесе Thr-509, Thr-514 немесе Ser-518 кезінде GSK-3β төмендету арқылы белокты инактивациялайды байланыстырушы жақындығы дейін тубулин және Ұйқы.[1]

Аксональды өсу конусы

Дамуда жүйке жүйесі, CRMP-дің қатысуы аксондық басшылық жылы CRMP-ді оқшаулау арқылы ұсынылған нейриттер және аксональды өсу конусы. Шынында да, CRMP аксональды индукциялайтын екі трансдукциялық жолға қатысады өсу конусы құлау. Екі жол да кіреді Ро отбасы GTP фазалары, RhoA және Rac1, олардың сигналдық каскадында. Ро отбасылық GTPases реттейді цитоскелеттік қайта құру өсу конусы және әсер етеді өсу конусы моторикасы.[2]

Жылы Sema3A сигнал каскады, CRMP жасушаішілік хабаршы ретінде репульсивті сигналдың рөлін атқарады. Sema3A рецептордың кластерленуін бастайды Нейропилин 1 және Плексин A1.[5] Семафориндердің басқа класы Плексин рецепторларымен тікелей байланысқан кезде, Sema3A тікелей Плексинмен байланыспайды. Оның орнына ол өзара әрекеттеседі Нейропилиндер үшін лигандты байланыстыратын рецептор ретінде Плексин және плексин негізіндегі сигнализацияны шығарады. Белсендірілген Плексин рецепторының ағыны бойынша сигналды өткізу жолы CRMP арқылы жүзеге асырылады.[2] Sema3A сигналдық каскадына жауап ретінде, цитозолдағы гетеротетрамер ретінде болатын CRMP-лер PlexA-дың цитозолдық аймағына қосылып, оның конформациясы өзгереді. Әрі қарай, CRMPs фосфорилденеді Cdk5, GSK3β, және Фес, а тирозин протеинкиназы.[4] Әсіресе, фосфорлану CRMP-1 және CRMP-2-нің Sema3A-мен реттелетіні үшін өте маңызды аксондық басшылық.[6] CRMP-2 болған кезде сигнал өзгертулер енгізуі мүмкін Rac - тәуелді жол, ол өсу конусындағы актин жіптерінің жиынтығын модуляциялайды. Болмаған жағдайда Sema3A, CRMP тетрамеры мен PlexA арасындағы өзара әрекеттесу бұғатталған.[4] Фосфолипаза D2 Локализацияланған (PLD-2) өсу конусы және қатысады актин цитоскелет қайта құру, CRMP-2 арқылы тежелуі мүмкін және оның тежелуі актин деполимеризациясына әкеледі және мүмкін аксональды әсер етеді өсу конусы құлау. CRMP-2 болған кезде сигнал өзгертулер енгізуі мүмкін Rac модулін өзгертетін тәуелді жол актин ішіндегі жіп құрастыру өсу конусы.[5]

CRMP-2 басқасына қатысады өсу конусы жасушадан тыс шақырылған коллапс сигналы лизофосфатид қышқылы (LPA). Жеті трансмембраналық рецептор арқылы сигнал жасушаішілік жолды белсендіреді, RhoA және RhoA төменгі ағысында Rho-киназа кейіннен Треонин-555 (Thr555) бойынша CRMP-2 фосфорилирлейді. DRG нейрондарында CRMP-2 болып табылады фосфорланған арқылы Ро киназа LPA сигналында, бірақ Sema3A сигналында емес, екеуінің де бар екендігін көрсетеді Ро киназа үшін тәуелді және Rho киназадан тәуелсіз жолдар өсу конусы құлау.[2] Жылы RhoA CRMP-1 жолы Rho-киназамен әрекеттеседі және RhoA сигнализациясын модуляциялайды. CRMP-2 модификациясының CRMP-2 фосфорлануын болдырмайтындықтан, O-GluNAc (сериннің немесе треониннің гидроксилдерімен байланысқан β-N-ацетилглюкозамин) көмегімен трансляциядан кейін реттелуі мүмкін.[5]

Жарақаттанған дегенерация

CRMP-нің тазартылған өнімдері аксондардың деградациясында жарақат нәтижесінде айтарлықтай рөл атқарады орталық жүйке жүйесі (CNS). ОЖЖ туындаған жарақат нәтижесінде глутамат кальцийге тәуелді протеазды белсендіретін кальций ағынына әкелетін NMDA рецепторларын белсендіреді. кальпин. Белсендірілген кальпаның протеолитикалық түрде CRMP-3-ті бөліп, өмірлік цитозолдық және ядролық молекулалармен өзара әрекеттесетін CRMP-дің бөліну өнімін құрайтыны дәлелденді.[6] CRMP-дің осы бөлінген түрінің құрылымы әлі анықталмаған, сондықтан пайда болатын ақуыз-ақуыздың өзара әрекеттесуін және бұл формалар неліктен ОЖЖ зақымданғаннан кейін нейродегенерацияны бастауға қабілетті екенін түсінуді қиындатады. Қосымша, кальпин ингибиторлары (ALLN) CRMP-3 бөлінуіне жол бермеген, демек аксональды деградация немесе нейрондық өлім болмайды, демек глутаматтың әсерінен болатын нейрондық өлім кезінде бөлуге CRMP-3-ті мақсат етеді. Ca2 + / кальмодулинге тәуелді протеинкиназа II (CaMK II) NMDA рецепторлары арқылы кальций ағынымен де белсендіріледі және CRMP-3-тің тағы бір мүмкін активаторы болып табылады.[6] CRMP-3 - бұл жарақат пен церебральды ишемиялар тудыратын нейрондық деградацияға қатысатын жалғыз CRMP емес, өйткені барлық CRMP-лер дегенерацияны жақсартуға көмектесетін бөлінуге бағытталған.[6]

CRMP тізімі (және онымен байланысты нокаут фенотиптері мен алынған функциялар)

[8]

CRMPНокаут тышқандарындағы фенотипМәдениетті нейрондардағы туынды функция
CRMP-1Түйіршік жасушаларының көбеюінің төмендеуі және апоптозSem3A индукцияланған аксональды басшылық эффект
Тежелген нейрондық миграцияАксон қалыптастыру / кеңейту NT3
Апикальды бағытты бұзу дендриттерӨлім жұлын нейрондар
Нашар дендритті омыртқаның тығыздығы
Нашар LTP және кеңістіктік жады
CRMP-2Дендриттік қалып өте ауырХиморепелле арқылы аксондық нұсқаулық
Аксон спецификация, созылу және тармақталу
NT3 - аксонның өсуі
NGF индукцияланған аксон кеңеюіне теріс әсер
Жүйке зақымданған моторлы нейрондардың аксонды қалпына келуін жеделдетеді
Нейротрансмиттер босату
NR2B айналымы арқылы глутаматтың уыттылығына төзімділік
Нейрондық жасуша өлімі
CRMP-3Омыртқаның дендритикалық жетілуінің бұзылуыНейрондық жасуша өлімі
Нашар LTP
Алдын ала импульсияның төмендеуі
CRMP-4CA1 проксимальды бифуркация фенотипінің жоғарылауы гиппокампАксонның созылуы және тармақталуы
Тежеу аксон қалпына келтіру миелин - алынған ингибиторлар
Аксонал дегенерация және жасуша өлімі
Sema3A индуцирленген кеңеюі және тармақталуы дендриттер
CRMP-5Атрофия туралы Пуркинье жасушаларыФилоподия және өсу конусы даму
Нашар LTDКүшін жою нейрит CRMP-2 жарнамалық белсенділігі

Клиникалық маңызы

CRMP өрнегі өзгертілген нейродегенеративті аурулар және бұл белоктар жүйке жүйесіндегі бұзылыстардың патогенезінде, оның ішінде маңызды рөл атқарады Альцгеймер ауруы, Паркинсон ауруы, шизофрения және басқалары. Нейродегенеративті аурудың нәтижесін төмендету үшін CRMP-2-ге бағытталған тиімді бір фармацевтика болып табылады лакозамид. Лакозамид дәрі-дәрмектің басқа түрлерімен бірге қолданылады, әсіресе ұстаманың әртүрлі түрлерін бақылауға арналған эпилепсия. Лакозамидтің мұны жасау тәсілдерінің бірі CRMP-2 модуляциясы болып табылады, осылайша нейропротекторлық әсер туғызады және зардап шегетін адамдарда эпилепсиялық әсерді төмендетеді. эпилепсия.[9]

CRMP-2 фосфорланған Thr-509, Ser-518 және Ser-522 кезінде азғындаған невритке қосылды Альцгеймер ауруы. Зерттеулер гликоген синтаза киназа-3β (GSK-3β) және циклинге тәуелді протеинкиназа 5 (Cdk5 ) жоғары дәрежеде көрсетілген Альцгеймер ауруы және олардың кейбіреулері болып табылады белокты киназалар CRMP-2 инактивациясына жауапты Альцгеймер ауруы. Адамдарда CRMP-2 инактивациясы Альцгеймер ауруы экспрессиясына ықпал етеді нейрофибриллярлық шатасулар және осы аурудан зардап шегетін адамдарға сәйкес келетін тақта нейриттері.[10][11] CRMP-2 сонымен байланысты биполярлық бұзылыс және шизофрения, мүмкін, CRMP-2 фосфорлануының нәтижесінде GSK-3β.[11]

Ағымдағы зерттеу тақырыптары

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ а б c г. Arimura N, Menager C, Fukata Y, Kaibuchi K (қаңтар 2004). «CRMP-2-нің нейрондық полярлықтағы рөлі». Нейробиология журналы. 58 (1): 34–47. дои:10.1002 / neu.10269. PMID  14598368.
  2. ^ а б c г. Liu BP, Strittmatter SM (қазан 2001). «Rho-мен байланысты G ақуыздары арқылы семафоринмен жасалған аксональды нұсқаулық». Жасуша биологиясындағы қазіргі пікір. 13 (5): 619–626. дои:10.1016 / s0955-0674 (00) 00260-x. PMID  11544032.
  3. ^ Taghian K, Lee JY, Petratos S (тамыз 2012). «Коллапсинге жауап беру медиаторының ақуыздарының фосфорлануы және бөлінуі ОЖЖ жарақаттан кейін нейродегенерацияда орталық рөл атқаруы мүмкін». Нейротравма журналы. 29 (9): 1728–1735. дои:10.1089 / neu.2011.2063 ж. PMID  22181040.
  4. ^ а б c г. e f ж сағ мен j к Шмидт Е.Ф., Стриттматтер С.М. (2007). «Ақуыздардың CRMP тұқымдасы және олардың Sema3A сигнализациясындағы рөлі». Семафориндер: рецепторлық және жасушаішілік сигнал беру механизмдері. Тәжірибелік медицина мен биологияның жетістіктері. 600. бет.1–11. дои:10.1007/978-0-387-70956-7_1. ISBN  978-0-387-70955-0. PMC  2853248. PMID  17607942.
  5. ^ а б c г. e f ж сағ мен j к л м n o б Charrier E .; Рейбел С .; Рогемонд V .; Агуера М .; Томассет Н .; Honnorat J. (тамыз 2003). «Коллапсин реакциясы медиаторының ақуыздары (CRMPs) - жүйке жүйесінің дамуына және ересектердегі нейродегенеративті бұзылуларға қатысу». Молекулалық нейробиология. 28 (1): 51–63. дои:10.1385 / MN: 28: 1: 51. PMID  14514985. S2CID  23916946.
  6. ^ а б c г. e f ж Хоу ST, Цзян СХ, Смит Р.А. (2008). Аксональды өсу мен регенерацияның рұқсат етуші және итергіш белгілері және сигнал беру жолдары. Жасуша және молекулалық биологияның халықаралық шолуы. 267. 125–181 бет. дои:10.1016 / S1937-6448 (08) 00603-5. ISBN  9780123743749. PMID  18544498.
  7. ^ Поннусами, Раджеш; Бернхард Лохкамп (5 наурыз 2013). «CRMP-ді олигомеризациялау туралы түсінік: адамның коллапсин реакциясы медиаторы ақуызының кристалдық құрылымы 5». Нейрохимия журналы. DOI: 10.1111 / jnc.12188. 125 (6): 855–868. дои:10.1111 / jnc.12188. PMID  23373749.
  8. ^ Yamahista N, Goshima Y (ақпан 2012). «Коллапсинге жауап беру медиаторының ақуыздары олардың фосфорлану күйін ауыстыру арқылы нейрондық дамуды және пластиканы реттейді». Молекулалық нейробиология. 45 (1): 234–246. дои:10.1007 / s12035-012-8242-4. PMID  22351471. S2CID  17567061.
  9. ^ Doty P, Rudd GD, Stoehr T, Thomas D (қаңтар 2007). «Лакозамид». Нейротерапевтика. 4 (1): 145–8. дои:10.1016 / j.nurt.2006.10.002. PMID  17199030.
  10. ^ Soutar MP, Thornhill P, Cole AR, Sutherland C (маусым 2009). «Альцгеймер ауруы кезінде CRMP2 фосфорлануының жоғарылауы байқалады; бұл бізге аурудың дамуы туралы бірдеңе бере ме?». Қазіргі кездегі Альцгеймерді зерттеу. 6 (3): 269–78. дои:10.2174/156720509788486572. PMID  19519308.
  11. ^ а б Йошимура Т, Аримура Н, Кайбучи К (қараша 2006). «Аксон спецификациясының молекулалық механизмдері және нейрондық бұзылыстар». Нью-Йорк Ғылым академиясының жылнамалары. 1086 (1): 116–125. Бибкод:2006NYASA1086..116Y. дои:10.1196 / жылнамалар. 1377.013. PMID  17185510.
  12. ^ Хенсли, К; Габбита СП; Венкова К; Христов А; Джонсон МФ; Eslami P; Харрис-Уайт ME (қазан 2013). «Мидың метаболиті лантионин кететиннің туындысы Альцгеймер ауруының 3 × Tg-AD тышқан моделінде танымын жақсартады және патологиясын төмендетеді». Невропатология және эксперименттік неврология журналы. 72 (10): 955–969. дои:10.1097 / NEN.0b013e3182a74372. PMID  24042198.
  13. ^ Вернино С. (ақпан 2009). «Антидене сынағы вегетативті бұзылыстардағы диагностикалық құрал ретінде». Клиникалық автономиялық зерттеулер. 19 (1): 13–19. дои:10.1007 / s10286-008-0488-6. PMID  18726055. S2CID  24116876.