Цереблон - Cereblon - Wikipedia

CRBN
Қол жетімді құрылымдар
PDB	Ортологиялық іздеу: PDBe RCSB
PDB идентификатор кодтарының тізімі
	4M91, 4TZ4, 5FQD, 5HXB
Идентификаторлар
Бүркеншік аттар	CRBN, MRT2, MRT2A, цереблон
Сыртқы жеке куәліктер	OMIM: 609262 MGI: 1913277 HomoloGene: 9461 Ген-карталар: CRBN
Геннің орналасуы (адам)
Хр.	3-хромосома (адам)
Соңы	3,179,727 bp
Гендік онтология
Молекулалық функция	• GO: 0001948 ақуыздармен байланысуы; • металл ионымен байланыстыру;
Ұялы компонент	• цитоплазма; • Cul4A-RING E3 убивитин лигаза кешені; • ядро; • мембрана; • жасуша ядросы;
Биологиялық процесс	• ақуыз гомолигомеризациясының теріс реттелуі; • ақуызды гомодимерлеу белсенділігінің оң реттелуі; • ақуыздың таралуы; • протеазомамен қозғалатын убивитинге тәуелді ақуыздың катаболикалық процесі; • иондық трансмембраналық тасымалдаудың теріс реттелуі;
	Дереккөздер:Амиго / QuickGO
Ортологтар
	51185
	58799
	ENSG00000113851
	ENSMUSG00000005362
	Q96SW2
	Q8C7D2
	NM_001173482; NM_016302
	NM_021449; NM_175357
	NP_001166953; NP_057386
	NP_067424; NP_780566
	Уикидеректер
Адамды қарау / өңдеу	Тінтуірді қарау / өңдеу

Цереблон Бұл ақуыз адамдарда кодталған CRBN ген.^[4] Цереблон ақуызын кодтайтын ген адамда кездеседі 3-хромосома, p26.3 позициясындағы қысқа қолда негізгі жұп 3,190,676 негізгі жұпқа 3,221,394. CRBN ортологтар өсімдіктерден адамға өте жақсы сақталған.^[4]

Клиникалық маңызы

Туа біткен ақаулар

Есірткі талидомид цереблонмен байланысады және оның көмегімен субстраттардың ыдырауы мүмкін өзгерістер, бұл миелома жасушаларына антипролиферативті әсер етеді, мүмкін тератогенді әсер етеді ұрықтың дамуы.^[5]^[6]^[7]^[8] Талидомид ем ретінде қолданылған таңертеңгі ауру 1957 жылдан 1961 жылға дейін, бірақ туа біткен ақауларды тудырғаны анықталғаннан кейін нарықтан алынып тасталды.^[9] 10000-ден 20000-ға дейінгі балалар зардап шеккен деп есептеледі.^[10] Алайда цереблон модуляциясы балапан мен зебрабиштегі талидомидтің тератогендік белсенділігі үшін жауап береді деген пікір 2013 жылғы есепке байланысты күмән тудырды помалидомид (анағұрлым күшті талидомидтің аналогы) дәл осы жүйелік жүйелерде тератогенді әсер етпейді, дегенмен ол талидомидке қарағанда цереблонмен тығыз байланысады.^[11]^[12]

Ақыл-ой кемістігі

CRBN генінің мутациясы байланысты аутосомды-рецессивті синдромды емес ақыл-ой кемістігі,^[4] мүмкін, мидағы кальциймен белсендірілген калий каналдарының реттелмеуі нәтижесінде (төменде қараңыз).^[5]

Функция

Биквинитация және дамудағы рөл

Цереблон E3 құрайды убивитин лигаза зақымдалған ДНҚ байланыстыратын протеині бар кешен 1 (DDB1 ), Куллин-4А (CUL4A ) және куллиндердің реттеушісі 1 (ROC1 ).^[13] Бұл кешен барлық жерде бірқатар басқа ақуыздар. Толық түсіндірілмеген механизм арқылы бұл барлық жерде фибробласт өсу факторы деңгейінің төмендеуіне әкеледі 8 (FGF8 ) және фибробласттың өсу коэффициенті 10 (FGF10 ). FGF8 өз кезегінде бірқатар реттейді дамытушылық процестер, мысалы, аяқ-қол және есту көпіршігі қалыптастыру. Таза нәтиже - бұл убивитин лигаза кешені аяқ-қолдың өсуі үшін маңызды эмбриондар.^[5]

Цереблон болмаған кезде, DDB1-мен комплекс түзеді DDB2 ретінде жұмыс істейді ДНҚ-ны зақымдайтын ақуыз. Сонымен қатар, цереблон мен DDB2 DDB1-мен бәсекеге қабілетті түрде байланысады.^[5]

Калий каналдарын реттеу

Цереблон үлкен өткізгіштігі бар кальций каналымен байланысады (KCNMA1 ) және оның қызметін реттейді.^[14]^[15] Бұл канал жетіспейтін тышқандар жүйке ауруын дамытады.^[16]

Әдебиеттер тізімі

^ ^а ^б ^в GRCh38: Ансамбльдің шығарылымы 89: ENSG00000113851 - Ансамбль, Мамыр 2017
^ «Адамның PubMed анықтамасы:». Ұлттық биотехнологиялық ақпарат орталығы, АҚШ Ұлттық медицина кітапханасы.
^ «Mouse PubMed анықтамасы:». Ұлттық биотехнологиялық ақпарат орталығы, АҚШ Ұлттық медицина кітапханасы.
^ ^а ^б ^в Хиггинс Дж.Ж., Пучиловска Дж., Ломбарди RQ, Руни JP (қараша 2004). «Ақыл-ойы артта қалған туысқандықтағы жаңа ATP-тәуелді Lon протеаза генінің мутациясы». Неврология. 63 (10): 1927–31. дои:10.1212 / 01.wnl.0000146196.01316.a2. PMC 1201536. PMID 15557513.
^ ^а ^б ^в ^г. Ито Т, Андо Х, Сузуки Т, Огура Т, Хотта К, Имамура Ю, Ямагучи Ю, Ханда Х (2010). «Талидомидті тератогенділіктің негізгі нысанын анықтау». Ғылым. 327 (5971): 1345–1350. дои:10.1126 / ғылым.1177319. PMID 20223979. S2CID 17575104. Түйіндеме – BBC News.
^ Карл Циммер (2010 ж. 15 наурыз). «Талидомидтің ақауларды қалай тудырғандығы туралы жауаптар пайда бола бастайды». The New York Times. Алынған 2010-03-21. Ғылымның қазіргі санында хабарлағандай, талидомидке мықтап жабысқан цереблон деп аталатын ақуыз.
^ «Талидомидті байланыстыратын ақуыз анықталды». Химия әлемі. Корольдік химия қоғамы. 2010-03-11. Алынған 2010-03-11.
^ Moisse K (2010-03-11). «Зерттеушілер талидомидті туа біткен ақаулардың құпиясы туралы жаңа түсініктерге ие болды». Ғылыми американдық. Алынған 2010-03-11.
^ Анон. «Талидомид - екінші мүмкіндік? - бағдарламаның қысқаша мазмұны». BBC. Алынған 2009-05-01.
^ Анон. «Туған фрик». Талидомид туған күніңмен. 4 арна. Алынған 2009-05-01.
^ Mahony C, Erskine L, Niven J, Greig NH, Figg WD, Vargesson N (2013). «Помалидомид тауық пен зебрбиша эмбрионында тератогенді емес және in vitro нейротоксикалық емес». Proc. Натл. Акад. Ғылыми. АҚШ. 110 (31): 12703–8. дои:10.1073 / pnas.1307684110. PMC 3732931. PMID 23858438.
^ Лопес-Жирона А, Менди Д, Ито Т, Миллер К, Ганди А.К., Канг Дж, Карасава С, Кармел Г, Джексон П, Аббасиан М, Махмуди А, Коттерс Б, Рычак Е, Гайдарова С, Чен Р, Шафер PH, Handa H, Daniel TO, Evans JF, Chopra R (2012). «Цереблон - бұл леналидомид пен помалидомидтің иммуномодуляциялық және антипролиферативті белсенділігі үшін тікелей ақуыз нысаны». Лейкемия. 26 (11): 2326–35. дои:10.1038 / leu.2012.119. PMC 3496085. PMID 22552008.
^ Анжерлер С, Ли Т, И Х, МакКосс МЖ, Мун RT, Чжен Н (қазан 2006). «DDB1-CUL4A ubiquitin ligase машиналарының молекулалық архитектурасы және құрастыруы». Табиғат. 443 (7111): 590–3. дои:10.1038 / табиғат05175. PMID 16964240. S2CID 4337993.
^ Jo S, Lee KH, Song S, Jung YK, Park CS (қыркүйек 2005). «Цереблонды егеуқұйрық миындағы үлкен өткізгіштігі бар кальций каналымен байланыстыратын ақуыз ретінде анықтау және функционалды сипаттамасы». Дж.Нейрохим. 94 (5): 1212–24. дои:10.1111 / j.1471-4159.2005.03344.x. PMID 16045448. S2CID 20578294.
^ Хиггинс Дж.Ж., Хао Дж, Кософский Б.Е., Раджадхакша AM (шілде 2008). «P.R419X цереблонының мутациясына байланысты синдромды емес ақыл-ойдың артта қалуында үлкен өткізгіштігі бар Ca2 + активтендірілген K + канал экспрессиясының регрегуляциясы». Нейрогенетика. 9 (3): 219–23. дои:10.1007 / s10048-008-0128-2. PMID 18414909. S2CID 20729122.
^ Sausbier M, Hu H, Arntz C, Feil S, Kamm S, Adelsberger H, Sausbier U, Sailer CA, Feil R, Hofmann F, Korth M, Shipston MJ, Knaus HG, Wolfer DP, Pedroarena CM, Storm JF, Ruth P (Маусым 2004). «Cerebellar атаксиясы және Пуркинье жасушаларының дисфункциясы, Ca2 + активтендірілген K + каналының жетіспеушілігінен». Proc. Натл. Акад. Ғылыми. АҚШ. 101 (25): 9474–8. дои:10.1073 / pnas.0401702101. PMC 439001. PMID 15194823.

Әрі қарай оқу

Хиггинс Дж.Ж., Розен Д.Р., Лавлесс Дж.М. және т.б. (2000). «Нормодромды емес ақыл-ойдың артта қалуының гені 3p25-pter хромосомасына дейін бейнеленеді». Неврология. 55 (3): 335–40. дои:10.1212 / wnl.55.3.335. PMID 10932263. S2CID 19568703.
Ота Т, Сузуки Ю, Нишикава Т және т.б. (2004). «Адамның 21,243 толық ұзындықтағы кДНҚ-ның толық тізбегі және сипаттамасы». Нат. Генет. 36 (1): 40–5. дои:10.1038 / ng1285. PMID 14702039.
Xin W, Xiaohua N, Peilin C және т.б. (2008). «CRBN геніне байланысты адамның ақыл-ойының артта қалуын алғашқы функционалдық талдау». Мол. Биол. Rep. 35 (2): 251–6. дои:10.1007 / s11033-007-9077-3. PMID 17380424. S2CID 5810442.
Ху РМ, Хан ЗГ, Ән HD және т.б. (2000). «Адамның гипоталамус-гипофиз-бүйрек үсті өсінде және толық ұзындықтағы кДНҚ клондауында геннің экспрессиясы». Proc. Натл. Акад. Ғылыми. АҚШ. 97 (17): 9543–8. дои:10.1073 / pnas.160270997. PMC 16901. PMID 10931946.
Sowa ME, Bennett EJ, Gygi SP, Harper JW (2009). «Адамның дезиквитирующие ферментінің өзара әрекеттесу ландшафтын анықтау. Ұяшық. 138 (2): 389–403. дои:10.1016 / j.cell.2009.04.042. PMC 2716422. PMID 19615732.

Сыртқы сілтемелер

CRBN ақуызы, адам АҚШ ұлттық медицина кітапханасында Медициналық тақырып айдарлары (MeSH)
Сайтында қол жетімді барлық құрылымдық ақпаратқа шолу PDB үшін UniProt: Q96SW2 (Ақуыз цереблон) PDBe-KB.

[refGRCh38Ensembl-1] а ^б ^в GRCh38: Ансамбльдің шығарылымы 89: ENSG00000113851 - Ансамбль, Мамыр 2017

[2] «Адамның PubMed анықтамасы:». Ұлттық биотехнологиялық ақпарат орталығы, АҚШ Ұлттық медицина кітапханасы.

[3] «Mouse PubMed анықтамасы:». Ұлттық биотехнологиялық ақпарат орталығы, АҚШ Ұлттық медицина кітапханасы.

[pmid15557513-4] а ^б ^в Хиггинс Дж.Ж., Пучиловска Дж., Ломбарди RQ, Руни JP (қараша 2004). «Ақыл-ойы артта қалған туысқандықтағы жаңа ATP-тәуелді Lon протеаза генінің мутациясы». Неврология. 63 (10): 1927–31. дои:10.1212 / 01.wnl.0000146196.01316.a2. PMC 1201536. PMID 15557513.

[Ito_2010-5] а ^б ^в ^г. Ито Т, Андо Х, Сузуки Т, Огура Т, Хотта К, Имамура Ю, Ямагучи Ю, Ханда Х (2010). «Талидомидті тератогенділіктің негізгі нысанын анықтау». Ғылым. 327 (5971): 1345–1350. дои:10.1126 / ғылым.1177319. PMID 20223979. S2CID 17575104. Түйіндеме – BBC News.

[6] Карл Циммер (2010 ж. 15 наурыз). «Талидомидтің ақауларды қалай тудырғандығы туралы жауаптар пайда бола бастайды». The New York Times. Алынған 2010-03-21. Ғылымның қазіргі санында хабарлағандай, талидомидке мықтап жабысқан цереблон деп аталатын ақуыз.

[urlThalidomide_binding_protein_revealed-7] «Талидомидті байланыстыратын ақуыз анықталды». Химия әлемі. Корольдік химия қоғамы. 2010-03-11. Алынған 2010-03-11.

[urlResearchers_Gain_New_Insights_into_the_Mystery_of_Thalidomide-Caused_Birth_Defects:_Scientific_American-8] Moisse K (2010-03-11). «Зерттеушілер талидомидті туа біткен ақаулардың құпиясы туралы жаңа түсініктерге ие болды». Ғылыми американдық. Алынған 2010-03-11.

[9] Анон. «Талидомид - екінші мүмкіндік? - бағдарламаның қысқаша мазмұны». BBC. Алынған 2009-05-01.

[Born_freak-10] Анон. «Туған фрик». Талидомид туған күніңмен. 4 арна. Алынған 2009-05-01.

[pmid23858438-11] Mahony C, Erskine L, Niven J, Greig NH, Figg WD, Vargesson N (2013). «Помалидомид тауық пен зебрбиша эмбрионында тератогенді емес және in vitro нейротоксикалық емес». Proc. Натл. Акад. Ғылыми. АҚШ. 110 (31): 12703–8. дои:10.1073 / pnas.1307684110. PMC 3732931. PMID 23858438.

[pmid22552008-12] Лопес-Жирона А, Менди Д, Ито Т, Миллер К, Ганди А.К., Канг Дж, Карасава С, Кармел Г, Джексон П, Аббасиан М, Махмуди А, Коттерс Б, Рычак Е, Гайдарова С, Чен Р, Шафер PH, Handa H, Daniel TO, Evans JF, Chopra R (2012). «Цереблон - бұл леналидомид пен помалидомидтің иммуномодуляциялық және антипролиферативті белсенділігі үшін тікелей ақуыз нысаны». Лейкемия. 26 (11): 2326–35. дои:10.1038 / leu.2012.119. PMC 3496085. PMID 22552008.

[pmid16964240-13] Анжерлер С, Ли Т, И Х, МакКосс МЖ, Мун RT, Чжен Н (қазан 2006). «DDB1-CUL4A ubiquitin ligase машиналарының молекулалық архитектурасы және құрастыруы». Табиғат. 443 (7111): 590–3. дои:10.1038 / табиғат05175. PMID 16964240. S2CID 4337993.

[pmid16045448-14] Jo S, Lee KH, Song S, Jung YK, Park CS (қыркүйек 2005). «Цереблонды егеуқұйрық миындағы үлкен өткізгіштігі бар кальций каналымен байланыстыратын ақуыз ретінде анықтау және функционалды сипаттамасы». Дж.Нейрохим. 94 (5): 1212–24. дои:10.1111 / j.1471-4159.2005.03344.x. PMID 16045448. S2CID 20578294.

[pmid18414909-15] Хиггинс Дж.Ж., Хао Дж, Кософский Б.Е., Раджадхакша AM (шілде 2008). «P.R419X цереблонының мутациясына байланысты синдромды емес ақыл-ойдың артта қалуында үлкен өткізгіштігі бар Ca2 + активтендірілген K + канал экспрессиясының регрегуляциясы». Нейрогенетика. 9 (3): 219–23. дои:10.1007 / s10048-008-0128-2. PMID 18414909. S2CID 20729122.

[pmid15194823-16] Sausbier M, Hu H, Arntz C, Feil S, Kamm S, Adelsberger H, Sausbier U, Sailer CA, Feil R, Hofmann F, Korth M, Shipston MJ, Knaus HG, Wolfer DP, Pedroarena CM, Storm JF, Ruth P (Маусым 2004). «Cerebellar атаксиясы және Пуркинье жасушаларының дисфункциясы, Ca2 + активтендірілген K + каналының жетіспеушілігінен». Proc. Натл. Акад. Ғылыми. АҚШ. 101 (25): 9474–8. дои:10.1073 / pnas.0401702101. PMC 439001. PMID 15194823.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]