Бедакилин - Bedaquiline

Бедакилин
Bedaquiline.svg
Клиникалық мәліметтер
Сауда-саттық атауларыСиртуро
Басқа атауларБедакилин фумараты,[1] TMC207,[2] R207910, ЖҚТБ222089
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa613022
Лицензия туралы мәліметтер
Жүктілік
санат
  • АҚШ: B (Адамнан тыс зерттеулерде қауіп жоқ)
Маршруттары
әкімшілік		Ауыз арқылы
ATC коды
Құқықтық мәртебе
Құқықтық мәртебе
  • Жалпы: ℞ (тек рецепт бойынша)
Фармакокинетикалық деректер
Ақуыздармен байланысуы>99.9% [3]
МетаболизмБауыр CYP3A4[4]
Жою Жартылай ыдырау мерзімі5,5 ай [4]
Шығарунәжіс[4]
Идентификаторлар
CAS нөмірі
PubChem CID
ChemSpider
UNII
KEGG
Чеби
ЧЕМБЛ
CompTox бақылау тақтасы (EPA)
Химиялық және физикалық мәліметтер
ФормулаC32H31BrN2O2
Молярлық масса555.516 г · моль−1
3D моделі (JSmol )

Бедакилин, сауда маркасымен сатылады Сиртуро, белсенді емдеу үшін қолданылатын дәрі туберкулез.[1] Нақтырақ айтқанда, ол емдеу үшін қолданылады көп дәрілікке төзімді туберкулез (MDR-TB) басқаларымен бірге туберкулезге қарсы дәрі-дәрмектер.[1][5][6] Ол ауыз арқылы қолданылады.[7]

Жалпы жанама әсерлерге жүрек айнуы, буын аурулары, бас ауруы және кеуде ауыруы.[1] Жанама әсерлерге мыналар жатады QT ұзаруы, бауыр қызметінің бұзылуы және өлім қаупінің жоғарылауы.[1] Кезінде зиян жүктілік табылған жоқ, бұл популяцияда жақсы зерттелмеген.[8] Бұл диарилхинолин антибактериалды дәрілік заттар класы.[1] Ол қабілетін блоктау арқылы жұмыс істейді Туберкулез жасау аденозин 5'-трифосфат (ATP).[1]

Бедакилин АҚШ-та медициналық қолдануға 2012 жылы мақұлданған.[1] Бұл Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының маңызды дәрі-дәрмектер тізімі, ең қауіпсіз және тиімді дәрі-дәрмектер денсаулық сақтау жүйесі.[9] Алты айдағы шығындар табысы төмен елдерде шамамен 900 АҚШ долларын, орташа табысы бар елдерде 3000 АҚШ долларын, ал жоғары табысты елдерде 30000 АҚШ долларын құрайды.[7]

Медициналық қолдану

Оны қолдануды 2012 жылдың желтоқсанында АҚШ мақұлдады. Азық-түлік және дәрі-дәрмектерді басқару Пайдалану үшін (FDA) туберкулез (ТБ) емдеу, а Жылдам іздеу жеделдетілген мақұлдау, жағдайларда ғана қолдануға арналған дәрілерге төзімді туберкулез және неғұрлым төзімді есірткіге төзімді туберкулез.[10]

2013 жылғы жағдай бойынша екеуі де Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымы (ДДҰ) және АҚШ-тың Ауруларды бақылау орталығы (CDC) егер басқаша ұсынылған режимді құру мүмкін болмаса, бедаквилинді көп дәрілерге төзімді туберкулезбен ауыратын адамдарға сақтауға кеңес берді (уақытша).[11][12]

Клиникалық зерттеулер

Бедакилин зерттелген IIб фаза қазіргі уақытта III фаза бойынша зерттеулер жүргізілуде, мультидәрігерге төзімді туберкулезді емдеуге арналған зерттеулер.[13] Жағынды-позитивті мульти-дәрілерге төзімді туберкулездің емделу жылдамдығын жақсартады, дегенмен өлімнің жоғарылауына байланысты (жағымсыз әсерлер бөлімінде толығырақ).[14]

Шағын зерттеулер оның қолданылуын да зерттеді құтқару терапиясы үшін туберкулезді емес микобактерия инфекциялар.[13]

Бұл эксперименттік BPaMZ біріктірілген емінің құрамдас бөлігі (бедакилин +) претоманид + моксифлоксацин + пиразинамид ).[15][16]

Жанама әсерлері

Зерттеулерде бедакилиннің ең көп таралған жанама әсерлері жүрек айнуы, буындар мен кеудедегі ауырсыну және бас ауруы болды. Препаратта а қара жәшік туралы ескерту өлім қаупінің жоғарылауы үшін және аритмия, өйткені QT интервалын блоктау арқылы ұзарта алады HERG арна.[17] Бедакилинде жүргендердің барлығына бастапқы бақылау жүргізіліп, қайталануы керек ЭКГ.[18] Егер адамда QTcF> 500 мс болса немесе айтарлықтай қарыншалық аритмия болса, бедаквилинді және QT ұзартатын басқа дәрілерді тоқтату керек.

Препаратты мақұлдау туралы айтарлықтай келіспеушіліктер бар, өйткені осы уақытқа дейін жүргізілген ең үлкен зерттеулердің бірі плацебо қабылдайтын бедаквилин қабылдаған топта өлім көп болды.[19] Он өлім бедакилин тобында 79, ал екеуі плацебо тобында 81 болған.[14] Бедаквилиннен қайтыс болған 10 адамның біреуі автокөлік апатына байланысты, бесеуі туберкулездің өршуіне байланысты және үшеуі бедакилинді қабылдауды тоқтатқаннан кейін болды.[19] Алайда, бедакилинмен емделген адамдардағы өлім-жітімнің жоғарылауы туралы әлі күнге дейін маңызды алаңдаушылық бар, бұл оны төрт есірткі режимін басқаша құруға болмайтын жағдайлармен, QT интервалын ұзартатын басқа дәрі-дәрмектермен қолдануды шектеу туралы ұсыныстарға әкеледі. көрнекті тұлғаны орналастыру қара жәшік туралы ескерту.[19][13]

Дәрілермен өзара әрекеттесу

Бедакилинді басқа индукторлар немесе ингибиторлар болып табылатын басқа дәрілермен бірге қолдануға болмайды CYP3A4, препараттың тотығу метаболизміне жауап беретін бауыр ферменті.[18] Бірге қолдану рифампин, күшті CYP3A4 индукторы 52% -ке төмендейді AUC препарат. Бұл организмнің препаратқа әсерін азайтады және бактерияға қарсы әсерін төмендетеді. Бірге қолдану кетоконазол, күшті CYP3A4 тежегіші AUC 22% ұлғаюына және жағымсыз әсерлер жылдамдығының артуына әкеледі[18]

Бедакилин QT интервалын да ұзарта алатындықтан, QT ұзартатын басқа дәрілерді қолданудан аулақ болу керек.[11] QT интервалын ұзарта алатын туберкулезге қарсы басқа дәрілерге жатады фторхинолондар және клофазимин.

Қимыл механизмі

Бедакилин блоктарды блоктайды протонды сорғы үшін ATP синтезі микобактериялар.[20] Бұл есірткінің жаңа класының алғашқы мүшесі диарилхинолиндер.[20] Бедакилин бактерицидтік болып табылады.[20] ATP өндірісі жасушалық энергияны өндіру үшін қажет және оның жоғалуы бедакилин қосылғаннан кейін бірнеше сағат ішінде микобактериялардың өсуін тежейді.[21] Бедаквилиннің әсерінен микобактериялы жасушалардың өлімі емдеуден бірнеше күн өткенге дейін болмайды, бірақ соған қарамастан, үнемі өліп отырады.[21]

Қарсылық

Бедаквилин әсер еткен АТФ синтазасының спецификалық бөлігі atpE генімен кодталған суббірлік болып табылады. AtpE мутациясы қарсылыққа әкелуі мүмкін. Препараттың мутациясы ағынды сорғылар қарсылықпен де байланысты болды.[22]

Тарих

Бедаквилин алғаш рет 2004 жылы Антимикробтық агенттер және химиотерапия жөніндегі Интернциялар конференциясында сипатталған (ICAAC ) кездесу, есірткі жеті жылдан астам дамығаннан кейін.[23] Бастаған топ ашты Коэн Андрис кезінде Janssen Pharmaceuticalica.[24]

Бедакилин АҚШ-та медициналық қолдануға 2012 жылы мақұлданған.[1]

Ол өндіреді Джонсон және Джонсон (J&J), кім іздеді жеделдетілген мақұлдау емдеудің басқа өмірлік мүмкіндіктері жоқ ауруларға уақытша мақұлдау түрі.[25] Елеусіз ауруды емдейтін дәрі-дәрмектің мақұлдауын ала отырып, J&J енді болашақ дәрілік затқа FDA-ны жедел қарауды сұрай алады.[26]

Оны 2012 жылдың 28 желтоқсанында FDA мақұлдаған кезде, бұл қырық жылдан астам уақыт ішінде туберкулезге қарсы алғашқы жаңа дәрі болды.[27][28]

2016 жылы ДДҰ оны маңызды дәрі ретінде ұсынғаны үшін сынға ұшырады.[29] ДДСҰ-ның туберкулезге қарсы күрес жөніндегі директоры Жансеннің 4 жыл ішінде 30 миллион долларлық (30 000 емдеу курстары) бедаквинилді қайырымдылыққа беретіндігін атап өтті.[30]

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ а б c г. e f ж сағ мен «Бедакилин фумараты». Американдық денсаулық сақтау жүйесі фармацевтер қоғамы. Мұрағатталды түпнұсқадан 2016 жылғы 20 желтоқсанда. Алынған 8 желтоқсан 2016.
  2. ^ Diacon AH, Pym A, Grobusch M, Patientia R, Rustomjee R, Page-Shipp L және т.б. (Маусым 2009). «Мульти дәрілерге төзімді туберкулезге қарсы диарилхинолин TMC207». Жаңа Англия медицинасы журналы. 360 (23): 2397–405. дои:10.1056 / NEJMoa0808427. PMID  19494215.
  3. ^ «Sirturo: клиникалық фармакология». Мұрағатталды түпнұсқадан 2015 жылғы 28 ақпанда. Алынған 28 сәуір 2014.
  4. ^ а б c «Бедаквилин». Архивтелген түпнұсқа 2013 жылғы 20 мамырда. Алынған 28 сәуір 2014.
  5. ^ «ДДҰ жедел байланысы: мультидәрігермді және рифампицинге төзімді туберкулезді (MDR / RR-TB) емдеудегі негізгі өзгерістер». ДДСҰ. Алынған 24 сәуір 2019.
  6. ^ Ахмад Н, Ахуджа С.Д., Аккерман О.В., Альфенаар Дж.К., Андерсон Л.Ф., Багай П және т.б. (MDR-TB туберкулезін емдеудегі пациенттердің жеке деректерін мета-талдау бойынша бірлескен топ - 2017) (қыркүйек 2018). «Өкпенің көп дәрілікке төзімді туберкулезіндегі емдеудің нәтижелі нәтижелерінің корреляциясы: науқастың жеке мета-анализі». Лансет. 392 (10150): 821–834. дои:10.1016 / S0140-6736 (18) 31644-1. PMC  6463280. PMID  30215381.
  7. ^ а б Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымы (2015). Қажетті дәрі-дәрмектерді таңдау және қолдану. ДДҰ Сараптау комитетінің 2015 жылғы жиырмасыншы есебі (соның ішінде ДДҰ-ның 19-шы эфирлік дәрі-дәрмектер тізімі және 5-ші ДДҰ балаларға арналған маңызды дәрі-дәрмектер тізімі). Женева: Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымы. 26-30 бет. hdl:10665/189763. ISBN  9789241209946. ISSN  0512-3054. ДДҰ-ның техникалық есептер сериясы; 994.
  8. ^ «Бедакилинді (Сиртуро) жүктілік кезінде қолдану». www.drugs.com. Мұрағатталды түпнұсқадан 2016 жылғы 20 желтоқсанда. Алынған 10 желтоқсан 2016.
  9. ^ Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымы (2019). Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымы маңызды дәрілік заттардың тізімі: 2019 жылғы 21-ші тізім. Женева: Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымы. hdl:10665/325771. ДДСҰ / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  10. ^ «Баспасөз хабарламалары - FDA мульти дәрілікке төзімді туберкулезді емдеуге арналған алғашқы препаратты мақұлдады». www.fda.gov. Желтоқсан 2012. Мұрағатталды түпнұсқадан 2016 жылғы 19 желтоқсанда.
  11. ^ а б Ауруларды бақылаудың орталықтары (2013 ж. Қазан). «Көп дәрілерге төзімді туберкулезді емдеу үшін бедаккилин фумаратын (Сиртуро) қолдану және қауіпсіздік мониторингі бойынша уақытша CDC нұсқаулары». MMWR. Ұсыныстар мен есептер. 62 (RR-09): 1-12. PMID  24157696.
  12. ^ ДДСҰ (2013). Медига төзімді туберкулезді емдеуде бедакилинді қолдану: уақытша саясатқа басшылық. Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымы. Мұрағатталды түпнұсқадан 2017 жылғы 10 қыркүйекте.
  13. ^ а б c Field SK (шілде 2015). «Мультидәрігерге төзімді туберкулезді емдеуге арналған бедаквилин: үлкен үміт пе әлде көңілсіздік пе?». Созылмалы аурудың терапевтік жетістіктері. 6 (4): 170–84. дои:10.1177/2040622315582325. PMC  4480545. PMID  26137207.
  14. ^ а б Diacon AH, Pym A, Grobusch MP, de los Rios JM, Gotuzzo E, Vasilyeva I, Leimane V, Andries K, Bakare N, De De Marez T, Haxaire-Theeuwes M, Lounis N, Meyvisch P, De Paepe E, van Heeswijk RP, Dannemann B (тамыз 2014). «Мульти дәрілерге төзімді туберкулез және культураны бедаквилинмен конверсиялау». Жаңа Англия медицинасы журналы. 371 (8): 723–32. дои:10.1056 / NEJMoa1313865. PMID  25140958.
  15. ^ BPaMZ @ TB Альянсы Мұрағатталды 2017-02-19 Wayback Machine
  16. ^ Екі жаңа дәрі-дәрмек терапиясы туберкулездің кез-келген түрін емдей алады. Ақпан 2017 Мұрағатталды 2017-02-20 сағ Wayback Machine
  17. ^ Drugs.com: Сиртуро жанама әсерлері Мұрағатталды 2013-09-23 Wayback Machine
  18. ^ а б c «Бедакилинге ақпарат беру» (PDF). Мұрағатталды (PDF) түпнұсқадан 2013 жылғы 24 тамызда. Алынған 28 сәуір 2014.
  19. ^ а б c Cox E, Laessig K (тамыз 2014). «БДАКВИЛИНДІ FDA мақұлдау - дәріге төзімді туберкулез үшін пайда мен қауіптің теңгерімі». Жаңа Англия медицинасы журналы. 371 (8): 689–91. дои:10.1056 / NEJMp1314385. PMID  25140952.
  20. ^ а б c Worley MV, Estrada SJ (қараша 2014). «Бедаквилин: мульти дәрілерге төзімді туберкулезді емдеуге арналған жаңа туберкулезге қарсы агент». Фармакотерапия. 34 (11): 1187–97. дои:10.1002 / фар.1482. PMC  5028565. PMID  25203970.
  21. ^ а б Koul A, Vranckx L, Dhar N, Göhlmann HW, Özdemir E, Neefs JM, Schulz M, Lu P, Mørtz E, McKinney JD, Andries K, Bald D (ақпан 2014). «Микобактерия туберкулезінің бадакилинге кешіктірілген бактерицидтік реакциясы бактериялық метаболизмді қайта құруды қамтиды». Табиғат байланысы. 5 (1): 3369. Бибкод:2014NatCo ... 5.3369K. дои:10.1038 / ncomms4369. PMC  3948051. PMID  24569628.
  22. ^ Andries K, Villellas C, Coeck N, Thys K, Gevers T, Vranckx L, Lounis N, de Jong BC, Koul A (10 шілде 2014). «Микобактерия туберкулезінің бедакилинге тұрақтылығы». PLOS ONE. 9 (7): e102135. Бибкод:2014PLoSO ... 9j2135A. дои:10.1371 / journal.pone.0102135. PMC  4092087. PMID  25010492.
  23. ^ Протопопова М, Богатчева Е, Никоненко Б, Хундерт С, Эйнк Л, Нэйси Калифорния (мамыр 2007). «Туберкулезге қарсы жаңа ем іздеу» (PDF). Медициналық химия. 3 (3): 301–16. дои:10.2174/157340607780620626. PMID  17504204.[тұрақты өлі сілтеме ]
  24. ^ de Jonge MR, Koymans LH, Guillemont JE, Koul A, Andries K (маусым 2007). «R207910 жаңа дәрі-дәрмекке үміткердің туберкулез Mycobacterium ATPase ингибирлеуінің есептеу моделі». Ақуыздар. 67 (4): 971–80. дои:10.1002 / прот.21376. PMID  17387738. S2CID  41795564.
  25. ^ Walker J, Tadena N (31 желтоқсан 2012). «J&J туберкулезге қарсы дәрі жылдам тазартылады». Wall Street Journal. Мұрағатталды түпнұсқадан 2015 жылғы 23 қыркүйекте. Алынған 1 қаңтар 2013.
  26. ^ Эдни А (31 желтоқсан 2012). «J & J & J Sirturo есірткіге төзімді туберкулезді емдеу үшін FDA мақұлдауын жеңіп алды». Блумберг. Мұрағатталды түпнұсқасынан 2013 жылғы 4 қаңтарда. Алынған 1 қаңтар 2013.
  27. ^ «FDA туберкулезге қарсы дәрі-дәрмектің 40 жылдағы жаңа түрін мақұлдады». ABC News. Мұрағатталды түпнұсқасынан 2013 жылғы 4 қаңтарда. Алынған 31 желтоқсан 2012.
  28. ^ Томас К (31 желтоқсан 2012). «F.D.A. туберкулезге қарсы жаңа дәріні мақұлдады». The New York Times. Мұрағатталды түпнұсқадан 2013 жылғы 8 қаңтарда. Алынған 31 желтоқсан 2012.
  29. ^ Джутта Пинцлер, Татьяна Мишке (2016). «ДДҰ-мен өлім - Им Грифф дер Лоббистен?». Arte TV.
  30. ^ UNOPS (2015). «Туберкулезге қарсы серіктестікті тоқтату, Дүниежүзілік дәрі-дәрмек қоры (GDF), Бедакилин донорлық бағдарламасы». www.stoptb.org. Алынған 8 сәуір 2020.

Сыртқы сілтемелер

  • «Бедаквилин». Есірткі туралы ақпарат порталы. АҚШ ұлттық медицина кітапханасы.