Варбург әсері (онкология) - Warburg effect (oncology)

Онкологияда Варбург әсері (/ˈv.rбʊәрɡ/) модификацияланған формасы болып табылады жасушалық метаболизм табылды қатерлі ісік жақсырақ бейім жасушалар мамандандырылған ашыту үстінен аэробты тыныс алу дененің көптеген жасушалары ұнататын жол.[1] Бұл байқауды алғаш рет жарияланған Отто Генрих Варбург[2] 1931 ж. марапатталған Физиология бойынша Нобель сыйлығы оның «тыныс алу ферментінің табиғаты мен әсер ету әдісін ашқаны» үшін.[3]

Жылы ашыту, гликолиздің соңғы өнімі пируват лактатқа айналады (сүт қышқылын ашыту ) немесе этанол (алкогольдік ашыту ). Ферменттеу өнім бермейді аденозинтрифосфат (ATP) -мен салыстырғанда жоғары өнімділікте лимон қышқылының циклі және тотығу фосфорлануы аэробты тыныс алу, бұл көбейетін жасушаларға глюкоза мен глутамин сияқты қоректік заттарды тиімдірек түрлендіруге мүмкіндік береді. биомасса қажетсіз жағдайлардан аулақ болу арқылы катаболикалық осындай қоректік заттардың тотығуы Көмір қышқыл газы, сақтау көміртек-көміртекті байланыстар және насихаттау анаболизм. [4]

Варбургтың зерттеулері

Шамамен 1920 жылдары Отто Генрих Варбург және оның тобы ісік жасушаларында глюкоза мен оттегінің жетіспеуі энергияның жетіспеуіне әкеледі, нәтижесінде жасушалар өледі. Биохимик Герберт Грейс Крабтри қоршаған ортаға немесе генетикалық әсерді табу арқылы Варбургтың зерттеулерін одан әрі кеңейтті. Crabtree ашытқы, Saccharomyces cerevisiae, аэробты тыныс алуға қарағанда, аэробты жағдайда және глюкозаның жоғары концентрациясы болған кезде этанол өндірісіне әкелетін ашытуды жақсы көреді - Crabtree әсері. Варбург ісіктерде де осындай құбылысты байқады - рак клеткалары аэробты жағдайда да энергия алу үшін ашытуды пайдаланады - бұл термин «аэробты гликолиз Кейін бұл құбылыс оны ашқаннан кейін Варбург әсері деп аталды.[5] Варбург гипотеза Дисфункционалды митохондрия ісік жасушаларында байқалатын гликолиздің жоғарылауының себебі болуы мүмкін, сонымен қатар онкологиялық аурулардың дамуының басым себебі.[6]

Негізі

Қалыпты жасушалар ең алдымен энергияны гликолиз, содан кейін митохондрия арқылы өндіреді лимон қышқылының циклі және тотығу фосфорлануы. Алайда, рак клеткаларының көпшілігі энергияны жоғары жылдамдықпен өндіреді гликолиз ілесуші сүт қышқылын ашыту мол оттегі болған жағдайда да. «Анаэробты гликолиз» тотықтырғыш фосфорлануға қарағанда тиімділігі төмен аденозинтрифосфат өндіріс, бірақ көбейетін жасушаларға пайда әкелуі мүмкін қосымша метаболиттердің генерациясының жоғарылауына әкеледі.[5]

Варбург әсері көп зерттелген, бірақ оның нақты табиғаты түсініксіз болып қалады, бұл оның терапевтік әлеуетін зерттейтін кез-келген жұмыстың басталуына кедергі келтіреді.[6]

Диагностикалық тұрғыдан Варбург эффектісі негіз болып табылады PET сканерлеу онда басқа тіндерге қарағанда қатерлі ісіктерде жоғары концентрацияда инъекцияланған радиоактивті глюкозаның аналогы анықталады.[7]

Отто Варбург метаболизмдегі бұл өзгеріс қатерлі ісіктің негізгі себебі болып саналады,[8] қазір «деп аталатын шағым Варбург гипотезасы. Бүгін, мутациялар жылы онкогендер және ісікті басатын гендер үшін жауап береді деп есептеледі қатерлі трансформация және Варбург әсері себеп емес, осы мутациялардың нәтижесі болып саналады.[9][10]

Қозғалыс күштері

Сияқты ескі гипотезалар Варбург гипотезасы Варбург әсері қатерлі ісік кезінде митохондрияның зақымдануының салдары болуы мүмкін деп болжайды. Бұл сондай-ақ ісік ішіндегі оттегі аз ортаға бейімделу немесе рак клеткаларына қатысатын митохондрияларды жабатын рак гендерінің нәтижесі болуы мүмкін. апоптоз қатерлі ісік жасушаларын өлтіретін бағдарлама.

Ашыту жасушалардың көбеюін қолдайды

Гликолиз жасушалардың көбеюіне қажетті құрылыс материалдарының көпшілігін қамтамасыз ететіндіктен, рак клеткалары да, қалыпты пролиферация жасушалары да көбею үшін оттегінің болуына қарамастан гликолизді белсендіру қажет деген ұсыныс жасалды.[11] ATP-дің тиімсіз өндірісі қоректік заттар тапшы болған кезде ғана қиындық тудырады, бірақ аэробты гликолиз қоректік заттар көп болған кезде қолайлы болады. Аэробты гликолизді қолдайды анаболизм және бағалы тотығудан аулақ болады көміртек-көміртекті байланыстар ішіне Көмір қышқыл газы. Керісінше, тотығу фосфорлануы аштық метаболизмімен байланысты және қоректік заттар тапшы болған кезде және жасушалар тіршілік ету үшін бос энергияны барынша көп алу керек. [4]

Дәлелдер кейбір жоғары анаэробты гликолитикалық ставкаларды митохондриямен байланысқан шамадан тыс экспрессияланған түрге жатқызады. гексокиназа[12] жоғары гликолитикалық белсенділікті басқаруға жауапты. Жылы бүйрек ісігі, бұл әсер мутациялардың болуымен байланысты болуы мүмкін фон Хиппель-Линдау ісігін басатын құрал глюколитикалық ферменттерді реттейтін ген, соның ішінде пируват киназаның М2 қосынды изоформасы.[13] TP53 мутациясы энергия алмасуына әсер етеді және сүт безі қатерлі ісігі кезінде гликолизді жоғарылатады.

Варбург әсері глюкозаны қабылдау және кәдеге жаратумен байланысты, өйткені бұл митохондриялық белсенділіктің қалай реттелетініне байланысты. Мазасыздық митохондриялық зақымдануға аз, ал белсенділіктің өзгеруіне байланысты. Екінші жағынан, ісік жасушаларында гликолиздің жоғарылауы байқалады, оны митохондриялық зақымданумен түсіндіруге болады.[14]

Молекулалық мақсаттар

2013 жылғы жағдай бойынша, ғалымдар Варбург эффектімен ұсынылған терапевтік құндылықтың мүмкіндігін зерттеді. Қатерлі ісік жасушаларының қоректік заттардың көбеюінің артуы қатерлі ісіктердегі таралудың маңызды құралын қолдану арқылы мүмкін болатын емдеу әдісі ретінде қарастырылды, бірақ бұл терапевтік пайдасы бар дәрілік заттардың дамуына әкелуі мүмкін емес.[15] Гликолизді тежейтін көптеген заттар әзірленді, сондықтан ісікке қарсы агенттер ретінде потенциалы бар,[16] оның ішінде SB-204990, 2-дезокси-D-глюкоза (2DG), 3-бромопируват (3-BrPA, бромировий қышқылы немесе бромопируват), 3-бромо-2-оксопропионат-1-пропил эфир (3-BrOP), 5-тиоглюкоза және дихлорацет қышқылы (DCA).

2-DG-ге арналған клиникалық сынақ [2008] баяу есептелгенін көрсетті және тоқтатылды.[17] Қатерлі ісік ауруын емдеу үшін DCA қолдануды қолдайтын ешқандай дәлел жоқ [2012].[18]

Альфа-циано-4-гидроксициннам қышқылы (ACCA; CHC), монокарбоксилат тасымалдағыштардың (MCTs) кіші молекулалы ингибиторы, ми ісігі клиникасына дейінгі зерттеулерде метаболикалық нысана ретінде табысты қолданылады.[19][20][21][22] Жоғары аффинирленген MCT ингибиторлары дамыған және қазіргі уақытта Astra-Zeneca клиникалық зерттеулерінен өтуде.[23]

Микрохондрияның кіші молекулалы ингибиторы болып табылатын дихлорацет қышқылы (DCA) пируватдегидрогеназа киназа, гликолизді «төмендетеді» in vitro және in vivo. Зерттеушілер Альберта университеті 2007 жылы DCA ісіктің көптеген түрлеріне қарсы терапиялық артықшылықтары болуы мүмкін деген тұжырымға келді.[24][25]

Пируватдегидрогеназа глюкоза мен пируваттың аэробты тотығуының жылдамдықты шектейтін сатысын катализдейді және гликолизді трикарбон қышқылының циклі (TCA). DCA пируваттың құрылымдық аналогына әсер етеді және пируват дегидрогеназа кешені (PDC) пируватдегидрогеназа киназаларын тежеу ​​үшін, комплексті фосфорланбаған күйінде сақтау үшін. DCA киназдардың экспрессиясын төмендетеді, PDC инактивациясының алдын алады, пируваттың анаэробты тыныс алу арқылы лактатқа емес ацетил-КоА-ға айналуына мүмкіндік береді, осылайша мүмкіндік береді жасушалық тыныс алу жалғастыру. Осы әсер ету механизмі арқылы DCA TCA циклын оны метаболиздеуге мүмкіндік беру арқылы ісік жасушалары көрсеткен лактат өндірісінің өсуіне қарсы әрекет етеді. тотығу фосфорлануы.[26] DCA әлі күнге дейін онкологиялық ауруларды емдеудің жалғыз әдісі ретінде бағаланбаған, өйткені дәрі-дәрмектің клиникалық белсенділігі туралы зерттеулер әлі де жалғасуда, бірақ оны басқа ісік ауруларымен емдеу кезінде тиімділігі дәлелденді. The нейроуыттылық және фармакокинетикасы препаратты әлі де бақылау керек, бірақ егер оның бағасы қанағаттанарлық болса, бұл өте пайдалы болар еді, өйткені бұл арзан шағын молекула.[27]

Льюис С. Кантли және әріптестер мұны тапты ісік M2-PK, формасы пируват киназасы фермент, Варбург әсері ықпал етеді. Ісік M2-PK барлық тез бөлінетін жасушаларда түзіледі және қатерлі ісік жасушаларына глюкозаны жеделдетілген мөлшерде тұтынуға мүмкіндік береді; жасушаларды М2-ПК ісігін өндіруді тежеу ​​арқылы пируват-киназаның альтернативті түріне көшуге мәжбүрлеу туралы, олардың өсуі тежелді. Зерттеушілер глюкоза метаболизмінің дәл химиясы қатерлі ісіктің әртүрлі түрлерінде өзгеруі мүмкін екендігін мойындады; дегенмен, олар тексерген барлық рак клеткаларында PKM2 анықталды. Бұл фермент формасы әдетте тыныш тіндерде кездеспейді, дегенмен бұл жасушалар тез көбейту қажет болғанда қажет, мысалы, емдік жараларда немесе гемопоэз.[28][29]

Баламалы модельдер

Кері Варбург әсері

«Кері Варбург әсері» деп аталатын модель гликолиз арқылы энергия өндіретін, бірақ ісік жасушалары емес жасушаларды сипаттайды стромальды фибробласттар.[30] Бұл сценарийде стром рак клеткаларымен бұзылып, энергияға бай қоректік заттар синтездейтін зауыттарға айналады. Содан кейін жасушалар энергияға бай қоректік заттарды алып, оларды тотығу фосфорлану үшін қолданылатын TCA циклі үшін пайдаланады. Бұл рак клеткаларын көбейтуге мүмкіндік беретін энергияға бай ортаға әкеледі. Бұл әлі күнге дейін Варбургтың ісіктердің анаэробты гликолиз арқылы энергия құруға бейімділігі туралы алғашқы байқауын қолдайды.[31]

Кері Варбург әсері

Семіздік моделіндегі ісік жасушаларында тағы бір модель сипатталған Варбург әсері инверсиясы. Микроортаның стромасы кері модельде энергияға бай қоректік заттар өндірсе, семіздік жағдайында бұл қоректік заттар қан мен жасушадан тыс сұйықтықта (ЭКФ) бар. Осылайша, жоғары энергетикалық қоректік заттар тікелей ТКА-ға, ал кейінірек тотықтырғыш фосфорлануға түседі, ал лактат пен гликогенді амин қышқылдары Варбург ұсынғанға қарама-қарсы жолға түседі, яғни лактатты тұтыну арқылы глюкоза өндірісі.[32]

Қатерлі ісіктің метаболизмі және эпигенетикасы

Қоректік заттарды қолдану жасушалар көбею туралы сигнал алған кезде күрт өзгереді. Метаболизмге тән өзгерістер жасушалардың өсуіне және бөлінуіне байланысты үлкен биосинтетикалық сұраныстарды қанағаттандыруға мүмкіндік береді. Жылдамдықты шектейтін гликолитикалық ферменттердің өзгеруі өсу мен көбеюді қолдау үшін метаболизмді қайта бағыттайды. Қатерлі ісіктердегі метаболикалық қайта бағдарламалау көбінесе сигналдың өткізгіштік жолдары мен транскрипция факторларының онкогенді активтенуіне байланысты. Аз түсінгенімен, эпигенетикалық механизмдер қатерлі ісік кезінде метаболикалық ген экспрессиясының реттелуіне ықпал етеді. Жинақталған дәлелдер метаболикалық өзгерістердің эпигеномға әсер етуі мүмкін екенін көрсетеді. Қатерлі ісік жасушаларында метаболизм мен эпигенетика арасындағы байланысты түсіну қатерлі ісікке қарсы стратегиялардың жаңа жолдарын ашуы мүмкін.[33]

Рак емес жасушалардағы Варбург әсері

Глюкозаның тұрақты концентрациясы бар перифериялық қанда болатын Т лимфоциттерін активтендіру кезінде метаболизмнің тез өсуі қажет. Глюкоза көп болғандықтан, Т-жасушалары глюкозаның көмегімен тез глюкозаны кәдеге жарата алады CD28 корецепторы.[34]. Бұл CD3 / CD28 сигналдық параллельдері инсулин сигнал беру, өйткені екеуі де жоғары экспрессияға әкеледі глюкоза тасымалдаушысы 1 (Глут-1 ) активациясы арқылы жасуша бетінде Ақт киназа. CD28 сигналының берілуі глюкозаның жоғары сіңуіне ғана емес, сонымен қатар гликолиздің жоғарылауына әкеледі. Белсенді Т лимфоциттері қабылдаған глюкозаның көп бөлігі лактатқа дейін метаболизденіп, жасушалардан шығарылады.[35] Белсендірілген Т лимфоциттері глюкозаның жоғары сіңуін көрсететіндіктен және аэробты жағдайда тотығу фосфорлануынан гликолизді ұнататындықтан, бұл Варбург метаболизмі тек рак клеткаларына тән емес физиологиялық құбылыс деп болжайды.

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ Вандер Хайден М.Г., Кантли ЛК, Томпсон КБ (2009). «Варбургтың әсерін түсіну: жасушалардың көбеюіне метаболикалық талаптар». Ғылым. 324 (5930): 1029–1033. дои:10.1126 / ғылым.1160809. PMC  2849637. PMID  19460998.
  2. ^ Альфарук К.О (желтоқсан 2016). «Ісік метаболизмі, рак клеткаларын тасымалдаушылар және микроорганизмге төзімділік». Ферменттерді ингибирлеу және дәрілік химия журналы. 31 (6): 859–66. дои:10.3109/14756366.2016.1140753. PMID  26864256.
  3. ^ «Физиология немесе медицина саласындағы Нобель сыйлығы 1931 ж.». NobelPrize.org. Алынған 20 сәуір, 2007.
  4. ^ а б Хайден, Мэттью Г. Вандер; Кантли, Льюис С .; Томпсон, Крейг Б. (2009-05-22). «Варбургтың әсерін түсіну: жасушалардың көбеюіне метаболикалық талаптар». Ғылым. 324 (5930): 1029–1033. Бибкод:2009Sci ... 324.1029V. дои:10.1126 / ғылым.1160809. ISSN  0036-8075. PMC  2849637. PMID  19460998.
  5. ^ а б Вандер Хайден М.Г., Кантли ЛК, Томпсон КБ (мамыр 2009). «Варбургтың әсерін түсіну: жасушалардың көбеюіне метаболикалық қажеттіліктер». Ғылым. 324 (5930): 1029–33. Бибкод:2009Sci ... 324.1029V. дои:10.1126 / ғылым.1160809. PMC  2849637. PMID  19460998.
  6. ^ а б Liberti MV, Locasale JW (наурыз 2016). «Варбургтың әсері: рак клеткаларына қалай пайдасы бар?». Биохимия ғылымдарының тенденциялары (Шолу). 41 (3): 211–218. дои:10.1016 / j.tibs.2015.12.001. PMC  4783224. PMID  26778478.
  7. ^ Батра, Сурабхи, Кехинде У.Адекола, Стивен Т.Розен және Мала Шанмугам. «Терапевтік мақсат ретінде онкологиялық метаболизм». Онкология (Уиллистон паркі, Н.Я.) 27, жоқ. 5 (мамыр 2013): 460-67.
  8. ^ Варбург О (ақпан 1956). «Қатерлі ісік жасушаларының шығу тегі туралы». Ғылым. 123 (3191): 309–14. Бибкод:1956Sci ... 123..309W. дои:10.1126 / ғылым.123.3191.309. PMID  13298683.
  9. ^ Бертрам JS (желтоқсан 2000). «Қатерлі ісіктің молекулалық биологиясы». Медицинаның молекулалық аспектілері. 21 (6): 167–223. дои:10.1016 / S0098-2997 (00) 00007-8. PMID  11173079.
  10. ^ Grandér D (сәуір 1998). «Мутацияланған онкогендер мен ісікті басатын гендер қатерлі ісік ауруын қалай тудырады?». Медициналық онкология. 15 (1): 20–6. дои:10.1007 / BF02787340. PMID  9643526. S2CID  12467031.
  11. ^ Лопес-Лазаро М (сәуір, 2008). «Варбург әсері: рак клеткалары гликолизді оттектің қатысуымен неге және қалай белсендіреді?». Медициналық химиядағы қатерлі ісікке қарсы агенттер. 8 (3): 305–12. дои:10.2174/187152008783961932. PMID  18393789.
  12. ^ Бустаманте Е, Педерсен П.Л. (қыркүйек 1977). «Мәдениеттегі егеуқұйрықтардың гепатома жасушаларының жоғары аэробты гликолизі: митохондриялық гексокиназаның рөлі». Америка Құрама Штаттарының Ұлттық Ғылым Академиясының еңбектері. 74 (9): 3735–9. Бибкод:1977 PNAS ... 74.3735B. дои:10.1073 / pnas.74.9.3735. PMC  431708. PMID  198801.
  13. ^ Уинвин РД, Крейвен Р.А., Харнден П, Ханрахан С, Тотти Н, Ноулз М және т.б. (Тамыз 2003). «Бүйрек қатерлі ісігінің протеомиялық өзгерістері және Варбург әсерінің гликолитикалық және митохондриялық аспектілерін координаталық көрсету». Протеомика. 3 (8): 1620–32. дои:10.1002 / pmic.200300464. PMID  12923786.
  14. ^ Гогвадзе V, Животовский Б, Оррений С (ақпан 2010). «Варбург әсері және рак клеткаларындағы митохондриялық тұрақтылық». Медицинаның молекулалық аспектілері. 31 (1): 60–74. дои:10.1016 / jamam.2009.12.004. PMID  19995572.
  15. ^ Вандер Хайден МГ (қыркүйек 2013). «Ісік метаболизмін пайдалану: клиникалық аударма үшін қиындықтар». Клиникалық тергеу журналы. 123 (9): 3648–51. дои:10.1172 / JCI72391. PMC  3754281. PMID  23999437.
  16. ^ Pelicano H, Martin DS, Xu RH, Huang P (тамыз 2006). «Қатерлі ісікке қарсы емдеу үшін гликолизді тежеу». Онкоген. 25 (34): 4633–46. дои:10.1038 / sj.onc.1209597. PMID  16892078.
  17. ^ Клиникалық зерттеу нөмірі NCT00633087 Жетілдірілген қатерлі ісік пен гормонды простата қатерлі ісігін (2-дезоксиглюкоза) емдеу үшін 2-дезоксиглюкозаның (2DG) I / II фазалық сынағы «үшін» ClinicalTrials.gov
  18. ^ «Қосымша және баламалы медицина | Американдық онкологиялық қоғам». www.cancer.org. Алынған 2017-10-18.
  19. ^ Colen CB (2005). Глиомаға арнайы лактат тасымалдағышты бағыттау арқылы гендік терапия және қатерлі глиоманың сәулеленуі (Ph.D.). Уэйн мемлекеттік университеті.
  20. ^ Colen CB, Seraji-Bozorgzad N, Marples B, Galloway MP, Sloan AE, Mathupala SP (желтоқсан 2006). «Радиотерапия кезінде сенсибилизацияны күшейту үшін қатерлі глиомаларды метаболикалық қайта құру: in vitro зерттеу». Нейрохирургия. 59 (6): 1313-23, талқылау 1323-4. дои:10.1227 / 01.NEU.0000249218.65332.BF. PMC  3385862. PMID  17277695.
  21. ^ Colen CB, Shen Y, Ghoddoussi F, Yu P, Francis TB, Koch BJ және т.б. (Шілде 2011). «Қатерлі глиома арқылы лактат ағынының метаболикалық бағытталуы инвазивтілікті тежейді және некроз тудырады: in vivo зерттеу». Неоплазия. 13 (7): 620–32. дои:10.1593 / neo.11134. PMC  3132848. PMID  21750656.
  22. ^ Mathupala SP, Colen CB, Parajuli P, Sloan AE (ақпан 2007). «Лактат және қатерлі ісіктер: гликолиздің соңғы сатысында терапевтік мақсат». Биоэнергетика және биомембраналар журналы. 39 (1): 73–7. дои:10.1007 / s10863-006-9062-x. PMC  3385854. PMID  17354062.
  23. ^ Клиникалық зерттеу нөмірі NCT01791595 «Ірі қатерлі ісікпен ауыратын науқастарға арналған AZD3965 сынамасының I кезеңі» үшін ClinicalTrials.gov
  24. ^ Bonnet S, Archer SL, Allalunis-Turner J, Haromy A, Beulieu C, Томпсон R және т.б. (Қаңтар 2007). «Митохондрия-K + каналы осі қатерлі ісік кезінде басылады және оның қалыпқа келуі апоптозға ықпал етеді және қатерлі ісік өсуін тежейді». Қатерлі ісік жасушасы. 11 (1): 37–51. дои:10.1016 / j.ccr.2006.10.020. PMID  17222789.
  25. ^ Pan JG, Mak TW (сәуір, 2007). «Метаболиттік таргетинг ісікке қарсы стратегия ретінде: жаңа дәуірдің таңы?». Ғылымның STKE. 2007 (381): pe14. дои:10.1126 / stke.3812007pe14. PMID  17426345.
  26. ^ Tran Q, Lee H, Park J, Kim SH, Park J (шілде 2016). «Қатерлі ісік метаболизміне бағытталған - Варбургтың әсерін қайта қарау». Токсикологиялық зерттеулер. 32 (3): 177–93. дои:10.5487 / TR.2016.32.3.177. PMC  4946416. PMID  27437085.
  27. ^ Michelakis ED, Webster L, Mackey JR (қазан 2008). «Дихлорацетат (DCA) қатерлі ісікке метаболикалық-бағытталған терапия ретінде». Британдық қатерлі ісік журналы. 99 (7): 989–94. дои:10.1038 / sj.bjc.6604554. PMC  2567082. PMID  18766181.
  28. ^ Christofk HR, Vander Heiden MG, Harris MH, Ramanathan A, Gerszten RE, Wei R, et al. (Наурыз 2008). «Пируват киназасының М2 қосынды изоформасы қатерлі ісік метаболизмі және ісіктің өсуі үшін маңызды». Табиғат. 452 (7184): 230–3. Бибкод:2008 ж. Табиғат. 452..230С. дои:10.1038 / табиғат06734. PMID  18337823. S2CID  16111842.
  29. ^ Pedersen PL (маусым 2007). «Варбург, мен және Гексокиназа 2: қатерлі ісіктердің ең кең таралған фенотиптерінің негізінде жатқан негізгі молекулалық оқиғалардың бірнеше ашылуы» Варбург эффекті «, яғни оттегінің қатысуымен гликолиздің жоғарылауы». Биоэнергетика және биомембраналар журналы. 39 (3): 211–22. дои:10.1007 / s10863-007-9094-x. PMID  17879147. S2CID  43490722.
  30. ^ Ли М, Юн Дж. (Тамыз 2015). «Гликолиз бен митохондриялық тотығу арасындағы метаболикалық өзара әрекеттесу: Варбургтың кері әсері және оның терапиялық мәні». Дүниежүзілік биологиялық химия журналы (Шолу). 6 (3): 148–61. дои:10.4331 / wjbc.v6.i3.148. PMC  4549759. PMID  26322173.
  31. ^ Pavlides S, Whitaker-Menezes D, Castello-Cros R, Flomenberg N, Witkiewicz AK, Frank PG және т.б. (Желтоқсан 2009). «Варбургтың кері әсері: қатерлі ісік фибробласттарындағы аэробты гликолиз және ісік стромасы». Ұяшық циклі. 8 (23): 3984–4001. дои:10.4161 / cc.8.23.10238. PMID  19923890.
  32. ^ Луис, Карла; Дуарте, Фернанда; Фариа, Изабель; Джарак, Ивана; Оливейра, Педро Ф.; Альвес, Марко Г.; Соареш, Ракель; Фернандес, Рубен (2019). «Варбург эффектінің инверсиясы: май мөлшері MCF-7 сүт безі қатерлі ісігі жасушаларында орталық бастапқы метаболизмді ауыстырады». Өмір туралы ғылымдар. 223: 38–46. дои:10.1016 / j.lfs.2019.03.016. PMID  30862570. S2CID  76665891.
  33. ^ Gupta V, Gopinath P, Iqbal MA, Mazurek S, Wellen KE, Bamezai RN (2013). «Эпигенетика мен қатерлі ісік метаболизмі арасындағы өзара байланыс». Қазіргі фармацевтикалық дизайн. 20 (11): 1706–14. дои:10.2174/13816128113199990536. PMID  23888952.
  34. ^ Меджитов Р (қазан 2015). «Варбургты лимфоциттерге әкелу». Табиғи шолулар. Иммунология. 15 (10): 598. дои:10.1038 / nri3918. PMID  26403193. S2CID  13252418.
  35. ^ Frauwirth KA, Riley JL, Harris MH, Parry RV, Rathmell JC, Plas DR және т.б. (Маусым 2002). «CD28 сигнал беру жолы глюкозаның метаболизмін реттейді». Иммунитет. 16 (6): 769–77. дои:10.1016 / S1074-7613 (02) 00323-0. PMID  12121659.