53 - WRAP53

53
Идентификаторлар
Бүркеншік аттар53, DKCB3, TCAB1, WDR79, TP53 дейін антисенс бар WD қайталануы
Сыртқы жеке куәліктерOMIM: 612661 MGI: 2384933 HomoloGene: 9995 Ген-карталар: 53
Геннің орналасуы (адам)
17-хромосома (адам)
Хр.17-хромосома (адам)[1]
17-хромосома (адам)
WRAP53 үшін геномдық орналасу
WRAP53 үшін геномдық орналасу
Топ17p13.1Бастау7,686,071 bp[1]
Соңы7,703,502 bp[1]
Ортологтар
ТүрлерАдамТышқан
Энтрез

55135

216853

Ансамбль

ENSG00000141499

ENSMUSG00000041346

UniProt

Q9BUR4

Q8VC51

RefSeq (mRNA)

NM_001143990
NM_001143991
NM_001143992
NM_018081

NM_144824
NM_001364769

RefSeq (ақуыз)

NP_001137462
NP_001137463
NP_001137464
NP_060551

NP_659073
NP_001351698

Орналасқан жері (UCSC)Хр 17: 7.69 - 7.7 МбChr 11: 69.56 - 69.58 Mb
PubMed іздеу[3][4]
Уикидеректер
Адамды қарау / өңдеуТінтуірді қарау / өңдеу

53 (WD40-кодтайтын РНҚ антисенс ретінде белгілі p53) Бұл ген қатысты қатерлі ісік даму. Бұл атау екі геннің рөлін сипаттау үшін 2009 жылы пайда болды антисензиялық РНҚ реттейтін p53 ісік супрессоры және а ақуыз қатысу ДНҚ жөндеу, теломера ұзарту және ядроны қолдау органоидтар Кажал денелері (1-сурет).[5][6][7][8]

Джин

The 53 ген 17p13.1 хромосомасында локализацияланған және құрамында кемінде үш ген өнімін шығаратын үш альтернативті экзонды (1α, 1β және 1γ) қосқанда 13 экзон бар. The 53 ген ішінара қабаттасады p53 бастан-бағытқа бағытталған ісік супрессоры гені.

Функция

Сурет 1. WRAP53 және p53 гендері және олардың гендік өнімдері. Көрсеткілер транскрипция бағытын және экзонның осы гендермен қабаттасқан нүктелі сызықтарын көрсетеді.
Сурет 2. WRAP53β функциялары

Транскрипттері 53 бірінші экзонымен қабаттасады p53 (WRAP53α транскрипттері деп аталады) p53 mRNA мен ақуыз деңгейлерін реттейді (1-сурет).[5][9] WRAP53γ транскрипттері бірінші интронмен қабаттасады p53 және осы интрон ішінде оқшауланған Hp53int1 бұрын анықталған транскриптіне қарсы. Алайда, функциясы WRAP53γ қол жетімсіз болып қалады.

The 53 ген сонымен қатар ақуызды кодтайды WRAP53β (бүркеншік ат 53 немесе WDR79 немесе TCAB1), ол WD40 ақуыздар тобына жатады (1-сурет). WRAP53β ақуыз-ақуыз және ақуыз-РНҚ өзара әрекеттесуін жеңілдетеді және факторларды ядролық органеллаларға Кажаль денелеріне, теломерлерге және ДНҚ-ның екі тізбекті үзілістеріне бағыттайды.[7][8][10][11] WRAP53β көмегімен Кадаль денелеріне локализацияланған факторларға SMN ақуызы,[10] денеге тән кіші Кажальды РНҚ[8] және теломераза ферменті.[7] WRAP53β сонымен қатар убивитин лигаза RNF8-ге ДНҚ-ның екі тізбекті үзілістеріне бағытталған[11](2-сурет).

WRAP53β ұялы тораптарды түзету үшін локализация факторларынан басқа, Кажаль денелерінің құрылымдық тұтастығын сақтайды және WRAP53β болмаса, бұл органеллалар құлап, қайта түзілмейді. [10] (2-сурет).

Домендер

Сурет 3. WRAP53β құрылымы. Сандар аминқышқылдарының қалдықтарын көрсетеді.

WRAP53β ақуызы жоғары эволюциялық деңгейде сақталады, омологтар, омыртқасыздар, өсімдіктер мен ашытқыларда гомологтар (оның WD40 қайталануымен шектеледі).[5][12][13] WRAP53β пролинге бай N-терминалдан, орталық WD40 доменінен және глицинге бай С-терминалдан тұрады (3-сурет). WRAP53β-тің WD40 домені молекулалардың алуан түрлілігі арасындағы өзара әрекеттесудің тірегі ретінде қызмет етеді.

Клиникалық маңызы

Дискератоз туа біткен

WRAP53-тегі герминдік мутациялар бұзылысқа әкеледі дискератоз туа біткен сүйек кемігінің жетіспеушілігімен, ерте қартаюымен, қатерлі ісікке бейімділігімен және мукокутанды ерекшеліктердің үштігімен, соның ішінде іштегі лейкоплакиямен, терінің қалыптан тыс пигментациясы және тырнақтың дистрофиясымен сипатталады.[13] WRAP53β мутациясы аутосомды-рецессивтік жолмен тұқым қуалайды, оның WD40 доменінің жоғары консервіленген аймақтарында болады және осы аурудың ауыр түріне әкеледі.[14][15]

Бұл мутациялар WRAP53β ядролық деңгейін төмендетеді, оның теломераздың теломераларға айналымын нашарлатады және кейіннен осы науқастарда теломералардың қысқаруына әкеледі. [13] Шаперонин CCT / TRiC WRAP53β-ті дұрыс бүктеу үшін өте маңызды және конгенитаның дискератозында бұл қатпар бұзылады[16]

Жұлынның бұлшықет атрофиясы

SMR-дің ақаулы WRAP53-делдалдық саудасы ең ауыр түрімен ауыратын науқастарда байқалады жұлын бұлшықетінің атрофиясы (I немесе тип Вердниг-Гофман ауруы ),[17][18] жұлынның алдыңғы мүйізінің α-моторлы нейрондарының прогрессивті дегенерациясымен сипатталатын нейродегенеративті бұзылыс және шамамен 1: 6000 тірі туылу жиілігі бар нәресте өлімінің жетекші генетикалық себебі.[19] SMN1 генінің мутациясы жұлынның бұлшық ет атрофиясының (SMA) негізгі себебі болып табылады.

Қатерлі ісік

WRAP53β әр түрлі шығу тегі бойынша әр түрлі рак клеткаларының линияларында шамадан тыс әсер етеді және мұндай шамадан тыс экспрессия канцерогенді трансформацияны дамытады, бұл ақуыздың онкогендік қасиетке ие екендігін көрсетеді.[20] WRAP53β мұрын-жұтқыншақ карциномасында шамадан тыс әсер етеді,[21] өңештің жалпақ жасушалы карциномасы[22] және тік ішектің қатерлі ісігі.[23] Сонымен қатар, WRAP53β-ті рак клеткаларында құлату тышқандарға егу кезінде пайда болған ісіктердің мөлшерін азайтты. [21] және рак клеткаларындағы митохондрияға тәуелді апоптозды қоздырады.[20]

Керісінше, WRAP53β екі аллеліндегі мутацияны инактивациялау туа біткен дискератозды тудырады, бұл ақуыздың онкоген емес, ісіктің супрессоры екенін көрсетеді. WRAP53β ядролық жоғалуы өмір мен өмірдің қысқартылуымен және бас пен мойын қатерлі ісігі бар науқастарда радиотерапияға төзімділікпен байланысты.[24] Бірқатар жасушалық процестердегі күрделі рөлдерімен, WRAP53β белгілі бір жағдайларда ісіктің супрессоры, ал басқаларында онкоген ретінде әрекет етуі мүмкін.

WRAP53 геніндегі бір нуклеотидті полиморфизмдер (SNPs) сүт безі мен аналық без қатерлі ісігінің жоғарылауымен байланысты.[25][26][27] Осы SNP-дің біреуі ақаулы ДНҚ репарациясымен және бензолға ұшыраған жұмысшылардың гематоуыттылығымен байланысты.[28]

Ашу

WRAP53 генін алғаш рет Марианна Фарнебо (Хаммарсунд есімді қыз) Каролинска институтында анықтаған. 2009 жылы WRAP53β (бүркеншік аты TCAB1, WDR79 және WRAP53) протеинін Стивен Артанди (Стэнфорд университеті), Джоан Штайц (Йель университеті) және Марианна Фарнебо (Каролинск институты) дербес.

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ а б в GRCh38: Ансамбльдің шығарылымы 89: ENSG00000141499 - Ансамбль, Мамыр 2017
  2. ^ а б в GRCm38: Ансамбльдің шығарылымы 89: ENSMUSG00000041346 - Ансамбль, Мамыр 2017
  3. ^ «Адамның PubMed анықтамасы:». Ұлттық биотехнологиялық ақпарат орталығы, АҚШ Ұлттық медицина кітапханасы.
  4. ^ «Mouse PubMed анықтамасы:». Ұлттық биотехнологиялық ақпарат орталығы, АҚШ Ұлттық медицина кітапханасы.
  5. ^ а б в Mahmoudi S, Henriksson S, Corcoran M, Mendez-Vidal C, Wiman KG, Farnebo M (ақпан 2009). «Wrap53, ДНҚ-ның зақымдануы кезінде р53 индукциясы үшін қажет табиғи р53 антисенс стенограммасы». Молекулалық жасуша. 33 (4): 462–71. дои:10.1016 / j.molcel.2009.01.028. PMID  19250907.
  6. ^ Фарнебо М (тамыз 2009). «Wrap53, p53-тің жаңа реттеушісі». Ұяшық циклі. Джорджтаун, Текс. 8 (15): 2343–6. дои:10.4161 / cc.8.15.9223. PMID  19571673. S2CID  34067208.
  7. ^ а б в Venteicher AS, Abreu EB, Meng Z, McCann KE, Terns RM, Veenstra TD және т.б. (Қаңтар 2009). «Кадаль денесін оқшаулау және теломерлер синтезі үшін қажет адам теломеразды холоферменттік ақуыз». Ғылым. Нью-Йорк, Нью-Йорк 323 (5914): 644–8. Бибкод:2009Sci ... 323..644V. дои:10.1126 / ғылым.1165357. PMC  2728071. PMID  19179534.
  8. ^ а б в Tycowski KT, Шу MD, Kukoyi A, Steitz JA (сәуір 2009). «WD40 консервіленген протеині Кааль организмінің scaRNP бөлшектерін оқшаулау сигналын байланыстырады». Молекулалық жасуша. 34 (1): 47–57. дои:10.1016 / j.molcel.2009.02.020. PMC  2700737. PMID  19285445.
  9. ^ Сальдана-Мейер Р, Гонзалес-Буэндиа Е, Герреро Г, Нарендра V, Бонасио Р, Рекильяс-Тарга Ф, Рейнберг Д (сәуір, 2014). «CTCF адамның р53 генін оның табиғи антисенциалды транскриптімен тікелей өзара әрекеттесу арқылы реттейді, Wrap53». Гендер және даму. 28 (7): 723–34. дои:10.1101 / gad.236869.113. PMC  4015496. PMID  24696455.
  10. ^ а б в Mahmoudi S, Henriksson S, Weibrecht I, Smith S, Söderberg O, Strömblad S және т.б. (Қараша 2010). «WRAP53 Кажальды денені қалыптастыру және моторлы нейрондар кешенін Кажаль денелеріне тіршілік ету үшін маңызды». PLOS биологиясы. 8 (11): e1000521. дои:10.1371 / journal.pbio.1000521. PMC  2970535. PMID  21072240.
  11. ^ а б Henriksson S, Rassoolzadeh H, Hedström E, Coucoravas C, Julner A, Goldstein M, et al. (Желтоқсан 2014). «WRAP53β тіреуіш белокы ДНК-ның екі тізбекті үзілуін қалпына келтіру үшін маңызды болатын убивитин реакциясын ұйымдастырады». Гендер және даму. 28 (24): 2726–38. дои:10.1101 / gad.246546.114. PMC  4265676. PMID  25512560.
  12. ^ Tycowski KT, Шу MD, Kukoyi A, Steitz JA (сәуір 2009). «WD40 консервіленген протеині Кааль организмінің scaRNP бөлшектерін оқшаулау сигналын байланыстырады». Молекулалық жасуша. 34 (1): 47–57. дои:10.1016 / j.molcel.2009.02.020. PMC  2700737. PMID  19285445.
  13. ^ а б в Zhong F, Savage SA, Shkreli M, Giri N, Jessop L, Myers T және т.б. (Қаңтар 2011). «TCAB1 мутациясының әсерінен теломераза айналымының бұзылуы туа біткен дискератозды тудырады». Гендер және даму. 25 (1): 11–6. дои:10.1101 / gad.2006411. PMC  3012932. PMID  21205863.
  14. ^ Докал I (2011). «Дискератоз конгенитасы». Гематология. Американдық гематология қоғамы. Білім беру бағдарламасы. 2011: 480–6. дои:10.1182 / asheducation-2011.1.480. PMID  22160078.
  15. ^ Ballew BJ, Savage SA (маусым 2013). «Туа біткен дискератоз және онымен байланысты теломера биологиясының бұзылуы биологиясы мен басқаруы туралы жаңартулар». Гематологияның сараптамалық шолуы. 6 (3): 327–37. дои:10.1586 / ehm.13.23. PMID  23782086. S2CID  26212504.
  16. ^ Freund A, Zhong FL, Venteicher AS, Meng Z, Veenstra TD, Frydman J, Artandi SE (желтоқсан 2014). «TCAB1-ті TRiC-делдалды бүктеу арқылы теломераза функциясын протеостатикалық басқару». Ұяшық. 159 (6): 1389–403. дои:10.1016 / j.cell.2014.10.059. PMC  4329143. PMID  25467444.
  17. ^ Lefebvre S, Burlet P, Liu Q, Bertrandy S, Clermont O, Munnich A және т.б. (Шілде 1997). «Жұлынның бұлшықет атрофиясындағы ауырлық дәрежесі мен SMN ақуыз деңгейі арасындағы корреляция». Табиғат генетикасы. 16 (3): 265–9. дои:10.1038 / ng0797-265. PMID  9207792. S2CID  12101961.
  18. ^ Tapia O, Bengoechea R, Palanca A, Arteaga R, Val-Bernal JF, Tizzano EF және т.б. (Мамыр 2012). «Кажальды денелерді қайта құру және жұлынның бұлшықет атрофиясының І типті моторлы нейрондарындағы катушканың нуклеолярлық бағытталуы». Гистохимия және жасуша биологиясы. 137 (5): 657–67. дои:10.1007 / s00418-012-0921-8. PMID  22302308. S2CID  15514134.
  19. ^ Coady TH, Lorson CL (2011). «Жұлынның бұлшықет атрофиясындағы SMN және snRNP биогенезі». Вилидің пәнаралық шолулары. РНҚ. 2 (4): 546–64. дои:10.1002 / wrna.76. PMID  21957043. S2CID  19534375.
  20. ^ а б Mahmoudi S, Henriksson S, Farnebo L, Roberg K, Farnebo M (қаңтар 2011). «WRAP53 қатерлі ісік жасушаларының өмір сүруіне ықпал етеді және онкологиялық терапияның әлеуетті нысаны болып табылады». Жасушалардың өлімі және ауруы. 2: e114. дои:10.1038 / cddis.2010.90. PMC  3077286. PMID  21368886.
  21. ^ а б Sun CK, Luo XB, Gou YP, Hu L, Wang K, Li C және басқалар. (Шілде 2014). «TCAB1: бас және мойын карциномаларының диагностикасы мен терапиясының әлеуетті мақсаты». Молекулалық қатерлі ісік. 13: 180. дои:10.1186/1476-4598-13-180. PMC  4118648. PMID  25070141.
  22. ^ Рао Х, Хуанг Д, Суй Х, Лю Г, Сонг Х, Се Дж, Хуанг Д (2014). «WRAP53-тің артық экспрессиясы өңештің жалпақ жасушалы карциномасының дамуымен және прогрессиясымен байланысты». PLOS ONE. 9 (3): e91670. Бибкод:2014PLoSO ... 991670R. дои:10.1371 / journal.pone.0091670. PMC  3953598. PMID  24626331.
  23. ^ Чжан Х, Ванг DW, Adell G, Sun XF (шілде 2012). «WRAP53 - тік ішектің қатерлі ісігінің тәуелсіз болжаушы факторы - тік ішектің қатерлі ісігімен ауыратын науқастардың операция алдындағы сәулелік терапиясының швед клиникалық зерттеуін зерттеу». BMC қатерлі ісігі. 12: 294. дои:10.1186/1471-2407-12-294. PMC  3504514. PMID  22805008.
  24. ^ Гарвин С, Тифенбок К, Фарнебо Л, Тунелл Л.К., Фарнебо М, Роберг К (қаңтар 2015). «WRAP53β ядролық экспрессиясы радиотерапияға оң реакциямен және бас пен мойынның жазық жасушалы карциномасы бар науқастарда жалпы өмір сүрудің жақсаруымен байланысты». Ауызша онкология. 51 (1): 24–30. дои:10.1016 / j.oraloncology.2014.10.003. PMID  25456005.
  25. ^ Garcia-Closas M, Kristensen V, Langerød A, Qi Y, Yeager M, Burdett L және т.б. (Желтоқсан 2007). «TP53 және оның гендеріндегі кең таралған генетикалық өзгеріс, WDR79 және ATP1B2 және сүт безі қатерлі ісігіне бейімділік». Халықаралық онкологиялық журнал. 121 (11): 2532–8. дои:10.1002 / ijc.22985. PMID  17683073. S2CID  25769110.
  26. ^ Mędrek K, Magnowski P, Masojć B, Chudecka-Głaz A, Torbe B, Menkiszak J және т.б. (Наурыз 2013). «Поляк тұрғындарының аналық безінің қатерлі ісігі бар WRAP 53 жалпы нұсқасының қауымдастығы». Молекулалық биология бойынша есептер. 40 (3): 2145–7. дои:10.1007 / s11033-012-2273-9. PMC  3563948. PMID  23192612.
  27. ^ Schildkraut JM, Goode EL, Clyde MA, Iversen ES, Moorman PG, Berchuck A және т.б. (Австралиялық аналық бездің қатерлі ісігін зерттеу тобы) (наурыз 2009). «TP53 аймағындағы жалғыз нуклеотидті полиморфизм және инвазивті эпителиалды аналық без обырына бейімділік». Онкологиялық зерттеулер. 69 (6): 2349–57. дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-08-2902. PMC  2666150. PMID  19276375.
  28. ^ Lan Q, Zhang L, Shen M, Jo WJ, Vermeulen R, Li G және т.б. (Қаңтар 2009). «Үміткер гендерін ауқымды бағалау ДНҚ-ны қалпына келтіру мен геномдық қолдау және бензолдың гематотоксикалық дамуы арасындағы ассоциацияларды анықтайды». Канцерогенез. 30 (1): 50–8. дои:10.1093 / карцин / bgn249. PMC  2639030. PMID  18978339.