Тумстатин - Tumstatin

Тумстатин бөлінген белок фрагменті болып табылады коллаген ол антиангиогенді және проапоптотикалық агент ретінде қызмет етеді.[1] Оның канстатинге ұқсас қызметі бар, эндостатин, restin және қамауға алу әсер етеді ангиогенез.[2] Ангиогенез бұл бұрыннан пайда болған қан тамырларынан жаңа тамырлардың өсуі және ісіктің өсуі мен метастазында маңызды. Ангиогенезді көптеген адамдар ынталандырады өсу факторлары, олардың ең кең тарағаны тамырлы эндотелий өсу факторы (VEGF).[3]

Құрылымы мен қызметі

Тумстатин - бөлінген 28 кДа фрагменті IV типті коллаген Пептидтің екі белсенді белсенді субсегменттері бар; T3 пептид және T7 пептид.[4] Құрылымы құрылымына өте ұқсас эндостатин, ол XVIII коллагеннен бөлінеді.[5] Екі ақуыздың үлесі 14% амин қышқылы сәйкестік, оларды құрылымы бойынша өте ұқсас етеді.[1] Жасушалардың көптеген түрлерін, соның ішінде сиыр эндотелиальды жасушаларын тежейтіні дәлелденген, ХеЛа жасушалар, эндотелий жасушалары, және адамның кіндік венасы эндотелий жасушалары (HUVEC ) жасушалар.[1][4][6]

Қимыл механизмі

Тумстатин фрагменті бөлінеді матрицалық металлопротеиназа-9 (MMP) коллаген тізбегіндегі альфа тізбегінде.[2] Тумстатин αvβ3 интегринімен өзара әрекеттеседі апоптоз жол. Тумстатин фрагментінде екі активация алаңы бар. Біреуі N-терминал және ангиогенездің тежелуіне жауап береді. Ал екіншісі C терминалы аяқталады және ең алдымен проапоптотикалық әрекетке жауап береді.[7] Тумстатин ФАК активтенуін тежейді (Фокустық адгезия киназасы ), Фосфоинозит 3-киназа (PI3-киназа), ақуыз киназа B (PKB /Ақт ) және сүтқоректілердің рапамициннің нысаны (mTOR ). Бұл жолдарға әсер етуден басқа, ол эукариоттық инициация факторының 4Е ақуызының (eIF4E) 4Байланыстырушы ақуыздың 1 диссоциациялануына жол бермейді.[8] Бұл жолдар қатысады жасушалардың көбеюі, сондықтан олармен әрекеттесетін тумстатин жасушалардың бөліну мөлшерінің өзгеруіне әкеледі.

Антиангиогенез әрекеттері

Тумстатин ісіктердегі ангиогенезді төмендететіні дәлелденгендіктен, бұл білімді қатерлі ісік ауруларына қарсы емдеу ретінде қолдануға үлкен мүмкіндік бар. Тумстатин байланыстырады эндотелий ісіктің өсуіне әсер етуі мүмкін.[9] Апоптотикалық жолға әсер ету арқылы тумстатин эндотелий жасушаларының көбеюін тежейді.[1][6] Тумстатин - бұл ақуыз синтезі үшін жасушаға тән ингибитор, сондықтан ақуыз синтезі деңгейінде болатын ангиогенезге әсер етеді.[8] Тумстатиннің ісіктердегі ангиогенезді төмендетудегі тиімділігі ісік мөлшеріне қарай өсетіндігі көрсетілген (500 мм³-ден үлкен ісіктер).[9] Тумстатин эндотелий жасушаларының көбеюін шектеумен қатар, ангиогенезді де шектейді меланома жасушалар.[6][10] 54-132 амин қышқылы Тумстатин фрагментінің реттілігі эндотелий мен меланома жасушаларын байланыстырады, бірақ эндотелий жасушаларының көбеюін ғана тежейді, ал 185-203 аминқышқылдарының тізбегі екеуін де байланыстырады және тек меланоманың көбеюін тежейді.[10] Бұл әр түрлі жасушалардың байланыстыратын жерлерін анықтауда маңызды және қатерлі ісік терапиясын жасуша типіне тән етуге көмектеседі.

Бір зерттеу көрсеткендей, αvβ3 интегриннің генетикалық жойылуы бар тышқандар ісіктің тез өсуін көрсетті және жүйеге тумстатинді ауыстырғанда ісіктің өсуі бұзылып, ісік кішірейген.[11] Сондай-ақ, тумстатиннің антиангиогендік қасиеттері бар екендігі көрсетілген простата обыры ұяшықтар (PCa). PCa матригельге енгізіліп, тумстатинмен емделді, ал бақылаудан көрінген жаңа қан тамырларының түзілуі тумстатинмен болған жоқ.[12] Бұл зерттеулер тумстатин қатерлі ісіктің көптеген түрлеріне, соның ішінде меланома мен қуық асты безінің қатерлі ісігін емдеуге болатын ем болатындығын көрсетеді.

Тумстатинді басқа қатерлі ісікпен күресетін препаратпен біріктірілген емдеу өте пайдалы болуы мүмкін. Бір зерттеуде тумстатинмен емдеу біріктірілген bevacizumab немесе Авастин. Бұл бүйрек карциномасы жасушаларының көбеюін төмендетуде өте сәтті болды ксенографтар.[9]

Проапоптотикалық әрекеттер

Тумстатиннің рак клеткаларымен күресудің екінші механизмі - апоптозды қоздыру. Апоптоз антиангиогенді рецептор сияқты рецептор арқылы индуцирленген, αvβ3. HUVEC жасушаларында да апоптоздың жоғарылауы көрсетілген ХеЛа жасушалар.[1][6]

Тумстатиннің апоптозды қоздыратын дәл жолын анықтау үшін бір зерттеу жасалды. Бұл жолдың ішінде болатынын анықтады митохондрия. Зерттеу қолданылды HepG2 адамның бауыр карцинома жасушалары осыны тексеріп, тумстатиннің экспрессиясын реттейтінін анықтады Каспас-9, Фас, Бакс, Өтінім, және p53 төмендету кезінде Bcl-2. Тумстатиннің қосылуы босатуды тудырды цитохром с митохондриялық мембрана потенциалын төмендету арқылы.[13] Бұл нәтижелер тумстатиннің проапоптотикалық активтену жолының митохондриялық реттеу арқылы жүретіндігін және қатерлі ісік емдеу әдістерін анықтауға көмектесетіндігін көрсетеді.

Басқа аурулардағы рөлі

Бұл екі жолдың механизмдері қатерлі ісікке ғана тән болмағандықтан, тумстатиннің реттелуі ангиогенез және апоптоз осы жолдар әсер еткен басқа ауруларды емдеуге мүмкіндігі бар.

Қант диабеті

Диабеттік нефропатия нәтижесінде қант диабеті тұрақты қандағы қанттың нәтижесі болып табылады және глобулярлық фильтрация жылдамдығының төмендеуімен сипатталады.[14] Диабеттік нефропатияның механизмі ангиогенездікіне ұқсас және осы себепті тумстатин ауруды емдеуге әсер етуі мүмкін. Бұл анықталды VEGF нефропатия тудыратын шумақтық гипертрофия медиаторларының бірі болып табылады. Тумстатин VEGF байланысын тежейтін болғандықтан, диабеттік нефропатияны тежейді, сонымен қатар шумақтық гипертрофия мен гиперфильтрацияның төмендеуіне әкеледі.[15] Бұл зерттеулер тумстатинді ангиогенез жолдарын реттеу арқылы қант диабетін емдеу ретінде қолдануға болатындығын көрсетеді.

Демікпе

Науқастарда астма, тумстатинмен емдеу пайдалы болуы мүмкін. IV типті коллаген қалыпты өкпе шегінде базальды мембранада болады және бұл астматикалық науқастарда азаяды. Деңгейлерінің жоғарылауы да бар MMP астматиканың өкпесінде. Тумстатин ММП көмегімен базальды мембранадағы коллагеннен бөлінгендіктен, демікпелердің тыныс алу жолдарында тумстатин деңгейлері қалыпты науқастарға қарағанда әлдеқайда төмен екендігі анықталды.[16] Бұл тыныс алу жолдарының ангиогенезі мен гиперпрессивтілігінің жоғарылауына әкелуі мүмкін. Тыныс алу жолдарындағы тумстатин деңгейін жоғарылату ангиогенездің төмендеуіне және дем алудың жеңілдеуіне әкеледі.

Сондай-ақ қараңыз

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ а б c г. e Судхакар А, Сугимото Х, Янг С, Лайвл Дж, Зейсберг М, Каллури Р (сәуір 2003). «Адамның тумстатині мен адамның эндостатині антиагиогенді әрекеттерді көрсетеді, олар αVß3 және α5ß1 интегриндерімен қозғалады». Proc. Натл. Акад. Ғылыми. АҚШ. 100 (8): 4766–71. дои:10.1073 / pnas.0730882100. PMC  153630. PMID  12682293.
  2. ^ а б http://www.copewithcytokines.de/cope.cgi?key=Tumstatin[толық дәйексөз қажет ]
  3. ^ «АНГИОГЕНЕЗ анықтамасы».
  4. ^ а б http://www.phoenixpeptide.com/catalog/pnxfoget.php?id=pnxnews_000000444&title=Compound&sum=Function.
  5. ^ Folkman J (қыркүйек 2006). «Ісіктің р53 арқылы басылуы ішінара эндостатин мен тумстатиннің антиангиогендік белсенділігімен жүреді». Ғылыми. STKE. 2006 (354): pe35. дои:10.1126 / stke.3542006pe35. PMID  17003465.
  6. ^ а б c г. Ван Шу-цзин; Лю Син-хан; Джи Ю-бин; Чен Нин (6–8 шілде 2007). «Тумстатинді ісікке қарсы пептидтің әртүрлі жасушалардың көбеюіне және апоптозына әсері». Биоинформатика және биомедициналық инженерия, 2007. ICBBE 2007. IEEE. 122-5 бб. дои:10.1109 / ICBBE.2007.35. ISBN  978-1-4244-1120-7.
  7. ^ Стюарт, Дэвид Кенни; Стиллман, Брюс (30 тамыз 2005). Қатерлі ісік ауруын бақылаудың молекулалық тәсілдері. Plainview, N.Y: Cold Spring Harbor зертханалық баспасы. ISBN  978-0-87969-773-0.
  8. ^ а б Maeshima Y, Sudhakar A, Lively JC және т.б. (Қаңтар 2002). «Тумстатин, эндотелий жасушасына спецификалық ингибитор ақуыз синтезі». Ғылым. 295 (5552): 140–3. Бибкод:2002Sci ... 295..140M. дои:10.1126 / ғылым.1065298. PMID  11778052.
  9. ^ а б c Eikesdal HP, Sugimoto H, Birrane G және т.б. (Қыркүйек 2008). «Тумстатиннің антиангиогендік белсенділігі үшін маңызды аминқышқылдарын анықтау және оны ісікке қарсы ісік белсенділігінде қолдану». Proc. Натл. Акад. Ғылыми. АҚШ. 105 (39): 15040–5. Бибкод:2008PNAS..10515040E. дои:10.1073 / pnas.0807055105. PMC  2567489. PMID  18818312.
  10. ^ а б Маешима Ю, Колорадо ДК, Каллури Р (тамыз 2000). «Тумстатинге RGD тәуелсіз екі альфа-вбета 3 интегринді байланыстыру орны ісікке қарсы ерекше қасиеттерді реттейді». Дж.Биол. Хим. 275 (31): 23745–50. дои:10.1074 / jbc.C000186200. PMID  10837460.
  11. ^ Хамано Ю, Цейсберг М, Сугимото Н және т.б. (Маусым 2003). «Коллаген IV α3 тізбегінің фрагменті - тумстатиннің физиологиялық деңгейі ММП-9 протеолизі арқылы түзіледі және αVß3 интегрин арқылы ангиогенезді басады». Қатерлі ісік жасушасы. 3 (6): 589–601. дои:10.1016 / S1535-6108 (03) 00133-8. PMC  2775452. PMID  12842087.
  12. ^ Nyberg P, Xie L, Kalluri R (мамыр 2005). «Андиогенездің эндогенді ингибиторлары». Қатерлі ісік ауруы. 65 (10): 3967–79. дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-04-2427. PMID  15899784.
  13. ^ Лю Ю, Ли Дж, Сю Х, Чжан Ю, Лю Ю, Лю Х (қараша 2009). «Митохондрия-пептидті индуцирленген тумстатинді HepG2 жасушалық апоптоз». Int. Дж.Мол. Мед. 24 (5): 653–9. дои:10.3892 / ijmm_00000276. PMID  19787199.
  14. ^ Диабеттік нефропатия кезінде eMedicine
  15. ^ Yamamoto Y, Maeshima Y, Kitayama H және т.б. (Шілде 2004). «Ангиогенездің ингибиторы - тумстатин пептиді диабеттік нефропатияның алғашқы сатысында шумақтық гипертрофияның алдын алады». Қант диабеті. 53 (7): 1831–40. дои:10.2337 / қант диабеті.53.7.1831. PMID  15220208.
  16. ^ Бургес Джейк, Бустани С, Моир Л.М. және т.б. (Қаңтар 2010). «Тумстатиннің астматикалық тыныс алу жолдарындағы азаюы ангиогенезге, қабынуға және гипер реакцияға ықпал етеді». Am. Дж. Респир. Крит. Күтім Мед. 181 (2): 106–15. дои:10.1164 / rccm.200904-0631OC. PMID  19875687.