Қатерлі қопсытылған ақуыз 1 - Secreted frizzled-related protein 1

SFRP1
Идентификаторлар
Бүркеншік аттарSFRP1, FRP, FRP-1, FRP1, FrzA, SARP2, бөлінген фризделген байланысты протеин 1
Сыртқы жеке куәліктерOMIM: 604156 MGI: 892014 HomoloGene: 2266 Ген-карталар: SFRP1
Геннің орналасуы (адам)
8-хромосома (адам)
Хр.8-хромосома (адам)[1]
8-хромосома (адам)
SFRP1 үшін геномдық орналасу
SFRP1 үшін геномдық орналасу
Топ8p11.21Бастау41,261,962 bp[1]
Соңы41,309,473 bp[1]
РНҚ экспрессиясы өрнек
Fs.png-де PBB GE SFRP1 202035 с

PBB GE SFRP1 202037 с at fs.png

Fs.png-де PBB GE SFRP1 202036 с
Қосымша сілтеме өрнегі туралы деректер
Ортологтар
ТүрлерАдамТышқан
Энтрез

6422

20377

Ансамбль

ENSG00000104332

ENSMUSG00000031548

UniProt

Q8N474

Q8C4U3

RefSeq (mRNA)

NM_003012

NM_013834

RefSeq (ақуыз)

NP_003003

NP_038862

Орналасқан жері (UCSC)Хр 8: 41.26 - 41.31 МбХр 8: 23.41 - 23.45 Мб
PubMed іздеу[3][4]
Уикидеректер
Адамды қарау / өңдеуТінтуірді қарау / өңдеу

Қатерлі қопсытылған ақуыз 1, сондай-ақ SFRP1, Бұл ақуыз адамдарда кодталған SFRP1 ген.[5]

Функция

Бөлінетін қатпарланған ақуыз 1 (SFRP1) құрамында а бар SFRP отбасының мүшесі цистеин -байланысты Wnt байланыстыратын сайтқа гомологты бай домен Бүктелген белоктар. SFRP модульдері еритін модулятор ретінде әрекет етеді Сигнал жоқ. SFRP1 және SFRP5 торлы қабықтағы фоторецептор жасушаларының полярлығын анықтауға қатысуы мүмкін. SFRP1 жүректің ең жоғары деңгейімен бірнеше адамның тіндерінде көрінеді.[5]

Құпия фризделген ақуыз (SFRP) отбасы адамда бөлінетін бес гликопротеидтен тұрады (SFRP1, SFRP2, SFRP3, SFRP4, SFRP5 ) жасушадан тыс сигнал беру лигандары ретінде әрекет етеді. Әрбір SFRP ұзындығы ~ 300 амин қышқылынан тұрады және құрамында цистеинге бай домен (CRD) бар, ол 30-50% дәйектілік гомологиясын CRD-мен бөліседі. Бүктелген (Fz) рецепторлары. SFRP байланыстыруға қабілетті Жоқ жасушадан тыс бөлімдегі ақуыздар мен Fz рецепторлары. SFRP және Wnt ақуыздарының өзара әрекеттесуі олардың Fz рецепторларымен байланысуына жол бермейді.[6] Сондай-ақ, SFRP-лер Wnt сигнализациясын төмендетілген рецепторлармен ингибиторлық кешен қалыптастыру арқылы төмендете алады.[7] Wnt жолы эмбрионның дамуында, жасушалардың дифференциациясында және жасушалардың көбеюінде шешуші рөл атқарады. Бұл дамудың маңызды жолының реттелмеуі адамның ісік ауруында пайда болатыны көрсетілген.[8]

SFRP1 - 35 кДа прототипті SFRP отбасының мүшесі. Ол Wnt сигналдарының екі фазалық модуляторы ретінде жұмыс істейді, жоғары концентрациядағы Wnt индуцирленген әсерге қарсы тұрады және оларды төмен концентрацияда алға жылжытады.[9] Ол хромосомалық аймақта орналасқан (8p12-p11.1), ол сүт безі қатерлі ісігі кезінде жиі жойылады және ісік супрессорының гені бар деп саналады.[10]

Ісікті басу

Оның 3 түрі бар ісікті басатын гендер:[11]

  • Жасушалардың өсуіне әсер ететін гендер
  • Жасуша циклін шектейтін және апоптоз тудыратын гендер
  • Зақымдалған ДНҚ-ны қалпына келтіретін гендер

SFRP1 гендердің бірінші санатына жатады, жасушалардың өсуіне әсер етеді.

SFRP1-нің ісік супрессоры ретіндегі рөлі көптеген қатерлі ісіктерде, оның пациенттің ісіктеріндегі жоғалуына негізделген. Оның метилдендірілген тыныштықпен жиі инактивациялануы ісіктің супрессоры ретінде әрекет етеді.[12] Сондай-ақ, SFRP1 гені көптеген хромосомаларда орналасқан, олар көптеген ісік түрлерінде жиі жоғалады.[13] Wnt сигнал беру жолдарының бірнеше мақсатының экспрессия деңгейі ісік тінінде қалыптыға қарағанда жоғарылайды, ал пациенттің ісік сынамаларында SFRP1 экспрессиясы жоғалады. Wnt / β-катенин сигналының рөлі қатерлі ісіктерде жақсы анықталған: β-катенин пролиферация, тірі қалу және инвазия сияқты процестерді реттеу арқылы ісік фенотипіне ықпал ететін гендердің транскрипциясын жүргізеді.[12]

Гумз және т.б. UMRC3 жасушаларындағы SFRP1 экспрессиясының (айқын жасушалық бүйрек жасушаларының карцинома жасушаларының желісі) өсуді тежейтін фенотипке әкелетіндігін көрсетті. SFRP1 экспрессиясы Wnt мақсатты гендерінің экспрессиясын төмендетіп қана қоймай, сонымен қатар өсіндідегі, жұмсақ агардағы және атимиялық жалаңаш тышқандардағы ксенографтардағы ісік жасушаларының өсуін тежеді. SFRP1-экспрессивті UMRC3 жасушаларында культураның өсуі және якорьға тәуелді емес өсу тежелді. SFRP1 өсуін тежейтін әсерлері, ең алдымен, апоптоздың жоғарылауына емес, жасушалардың көбеюінің төмендеуіне байланысты болды.[12] Бұл простата қатерлі ісігі кезінде көрінетін SFRP1-нің жасушалық пролиферацияға әсеріне сәйкес келді, мұнда SFRP1-нің ретровирустық-экспрессиясы жасушалық пролиферацияның тежелуіне әкелді, бірақ апоптозға әсер етпеді.[14] Сондай-ақ, SFRP1 экспрессиясын қалпына келтіру cRCC қатерлі фенотипін әлсіретті; Сонымен қатар, басқа зерттеулер SFRP1 реэкспрессиясын көрсетті, нәтижесінде ішек пен өкпе рагы модельдерінде колония түзілуі төмендеді.[15][16]

Белсенді емес сигнал беру

The Сигнал жолдары жоқ Wnt лигандының Fz рецепторымен байланысуы арқылы басталады. Wnt / Fz өзара әрекеттесуінен төмен үш түрлі молекулалық жол бар. Зерттеулердің көп бөлігі Wnt /β-катенин жол (генетикалық экспрессияны реттеу арқылы жасуша тағдырын анықтауға мүмкіндік беретін «канондық» Wnt жолы деп те аталады). Wnt / Ca2+ және Wnt / полярлық жолдары «канондық емес жолдар» деп аталады. Қандай жолдың белсенді болатындығы туралы шешім, мүмкін, Wnt лигандының және Fz рецепторының, сондай-ақ ұялы контексттің болуына байланысты. Адам геномында Wnt он тоғыз лиганд және Fz жеті трансмембраналық рецепторлар отбасының он түрлі мүшелері сипатталған. Нәтижесінде Wnt / Fz өзара әрекеттесуінен көптеген әр түрлі жауаптар бастауға болады.[17]

Wnt / β-катенин жолы Wz-ті Fz рецепторы мен LRP ко-рецепторын қамтитын рецепторлар кешенімен байланыстырудан басталады. Wnt байланыстырғаннан кейін, жасушаішілік ақуыз деп аталады Шашылған (Dvl) фосфорлану арқылы белсендіріледі. Цитоплазмадағы β-катениннің ыдырау кешендері аденоматозды полипозды коли (АПС), гликоген синтаза киназа 3β (GSK3β) және Аксиннен тұрады. APC деградациялық кешеннің β-катенинге жақындығын арттыру арқылы β-катениннің деградациясына ықпал етеді. Аксин - деградациялық кешенді ұстап тұратын тіреуіш ақуыз. Белсендірілген Dvl Аксинмен байланысады және GSK3β және казеинкиназа 1α (CK1α) фосфорланатын кристалды субстраттардың, мысалы, β-катениннің алдын алады. Β-катениннің фосфорлануы ақуызды протеазомалар арқылы барлық жерде витрификациялау және тез ыдырау үшін белгілейді. Осылайша, Wnt рецептормен байланысуы ядроға локализацияланатын және Groucho корепрессор ақуызын ығыстырғаннан кейін Tcf / Lef транскрипциясы факторларымен және ко-активаторлармен комплекс түзетін β-катениннің фосфорланбаған түріне әкеледі. CREB байланыстыратын ақуыз) және төменгі мақсаттағы гендердің экспрессиясын тудырады.[17]

β-катенин сүт безі қатерлі ісіктерінің 50% -ында белсенді түрде тұрақтанған және оның ядролық локализациясы науқастың нашар болжамымен корреляцияланған. Wnt сигнал беру жолының бірнеше мақсатты гендері, мысалы D1 циклині, сүт безі ісіктерінің едәуір бөлігінде белсендіріледі.[6] SFRP1 транскрипциясын В-катениннің әсерінен қалыпты ішек эпителий жасушаларында қозғауға болатындығы көрсетілген. Неопластикалық эпителий жасушалары емделді литий хлориді, ол GSK3B тежейді және осылайша В-катенинді тұрақтандырады. Литий хлориді Wnt сигналын имитациялау үшін кеңінен қолданылады. SFRP1 экспрессиясын басудың орнына, B-катенин / TCF белсенділігі SFRP1 индукциясымен байланысты болды. Бұл әдеттегі жасушаның өсу факторының ұзартылған Wnt сигналына әсер етуін шектейтін кері байланыс реакциясына сәйкес келеді.[18]

Кірпі туралы белгі беру ішек эпителийінде канадалық Wnt сигналын репрессияға ұшыратады, олар Wnt мақсатты гендерінің бағанға немесе бастаушы жасушаларға экспрессиясын шектейді. Кірпінің сигнал беру жолы мұны құпия типтегі Wnt ингибиторының индукциясы арқылы жасайды деп ойладым. Катох және т.б. Wnt ингибиторы гендерінің промотор аймағында GLI-байланыстыратын орынды іздеді. GLI - бұл кірпінің мақсатты гендерінің транскрипциясын белсендіретін транскрипция факторлары. GLI байланыстыратын орын адамның SFRP1 генінің 5’-бүйіріндегі промотор аймағында анықталды. GLI байланыстыратын учаске сүтқоректілердің SFRP1 промотор аймақтарында сақталды ортологтар. Бұл фактілер SFRP1 генінің Hedgehog-GLI сигнал беру жолының эволюциялық түрде сақталған нысаны ретінде анықталғандығын көрсетеді. SFRP1 мезенхималық жасушаларда көрінетіні анықталды. Кірпі мезенхималық жасушаларда SFRP1 экспрессиясын тудыру үшін дифференциалды эпителий жасушаларынан бөлінеді, бұл дифференциалданған эпителий жасушаларын канондық Wnt сигнал беру әсерінен алшақтатады. Осылайша, SFRP1, мүмкін, кірпінің мақсаты канондық Wnt сигнализациясын дің немесе ұрпақтар жасушаларында шектеу болып табылады. Созылмалы тұрақты қабыну және қартаю кезінде SFRP1 промоторының эпигенетикалық CpG гиперметилденуі кірпіге тәуелді Wnt сигналының тежелуін бұзу арқылы ішек-қарын ісіктерінің пайда болуына әкеледі, мысалы, колоректальды қатерлі ісік және асқазан рагы.[19]

Геномның тұрақсыздығы

8-хромосоманың қысқа қолының аймақтары қатты ісіктер ауқымында жиі жойылады, бұл ісік супрессоры гендерінің осы локустарда болатындығын көрсетеді.[20] Колдуэлл және т.б. простата қатерлі ісіктерінің, бас пен мойынның қабыршақ тәрізді қатерлі ісіктері мен колоректальды карциномада жиі интерстициальды жоюды көрсетті. Сонымен қатар 8p11.2 жою мен жергілікті басып кіру арасындағы байланыс болды.[13]

Бірінші кодтау экзонында қатпарланған цистеинге бай домен (CRD), ал үшінші экзон (COOH-терминал домені) нетринмен байланысты доменді қамтиды. Нетрин - апоптоздың реттеушісі; SFRP1 нетринмен байланысты мотив басқа ақуыздар қатарында да кездеседі, олар ақуыз-ақуыздың өзара әрекеттесуінде делдал болады. Ортаңғы экзон бірінші және үшінші экзондар арасындағы аралықты білдіреді. SFRP1 кодтау тізбегінде 2 интрон бар.[13]

Ісік ДНҚ-сындағы протеинді кесетін мутациялар

10 дамыған колоректалды ісіктердің үшеуінде SFRP1 трансляция өнімін мерзімінен бұрын тоқтатуға әкелетін мутациялар болды. Мутациялар екі базалық өшіру (26delG және 67delG) және кадрлық тоқтату кодонын жасайтын бір негізді өзгеріс (G450A) болды. Бұл үш мутация бірінші экзоннан табылды, ол бұрын Wnt антагонистік белсенділігі үшін жеткілікті болатын [26, 32]. 10 талданған ісіктің ішінен SFRP1 екінші немесе үшінші экзонында кесілген мутация табылған жоқ.[13]

Қосымша 51 ісік тікелей тізбекті талдау арқылы талданып, 49 нақты түсіндірілетін нәтиже берді. Кодонның мутациясының алғашқы экзоны ғана реттелді, бірақ ешбірі табылмады. Бұл нүктелік мутация SFRP1 генін колоректальды қатерлі ісік кезінде инактивациялаудың жиі әдісі емес екенін көрсетеді.[13]

Жалпы экзон 1 полиморфизмі

SFRP1 трансляциясының алғашқы өнімі гидрофобты доменнің алдында 15 гидрофильді аминқышқылдарының тізбегі болатын атиптік сигнализация тізбегін қамтиды. Қысқартылған мутациясыз 7 ісікке қарап, сақталған SFRP1 аллелінде нуклеотид 37-ден кейін рамалық үш негізді инерция болды. Бұл кодоннан кейін ақуызға қосымша аланин әкеледі деп ойлайды. Алайда, арасында айтарлықтай ассоциация табылған жоқ колоректальды қатерлі ісіктің дамуы және 3 а.к. енгізудің болуы.[13]

Баламалы түрде 3 ’соңы қосылады

SFRP1-дің қосылмаған түрі - бұл кеңейтілген протеинге әкелетін өкпе мен бауырдағы доминантты форма. Бұл кеңейтілген дәйектілік ақуыздың локализациясын өзгерте отырып, трансмембраналық якорь рөлін атқара алатын гидрофобты аймақты қамтиды. Содан кейін бұл әртүрлі тіндердегі SFRP1 функциясына әсер етуі мүмкін, өйткені байланыспаған ақуыз Wnt сигналын ісік жасушаларына антагонизациялауда мембранаға байланған формадан гөрі тиімді болуы мүмкін.[13]

Эпигенетика

Қатерлі ісіктің бірнеше түріндегі төмен реттелген көрініс

  • NSCLC (зерттелген ұяшықтардың 48%)[15]
  • SCLC (зерттелген ұяшықтардың 38%)[15]
  • Қуық рагы (38%)[20]
  • Сүт безі қатерлі ісіктері (46%)[21]
  • Қатерлі мезотелиома (48%)[22]
  • Тік ішек рагы (76%)[13]

Төмен реттеу механизмі

ДНҚ метилденуіне цитозин сақинасының CpG динуклеотидіндегі көміртегі-5 жағдайына метил тобын қосып, оны метилцитозинге айналдыру жатады. Бұл процесс ДНҚ метилтрансфераза арқылы катализденеді. Көптеген қатерлі ісіктерде таңдалған гендердің CpG аралдары аберрантты метилденген (гиперметилденген), бұл транскрипциялық репрессияға әкеледі. Бұл генді инактивациялаудың балама механизмі болуы мүмкін.[7]

Бірнеше гендердің қатерлі ісіктер мен лейкоздарда жиі метилденетіні анықталды.[23][24] Нақтырақ айтқанда, Wnt сигнал беру жолының реттелмеуі қатерлі ісіктердің кең массивіне қатысты болды[25][26] бұл, негізінен, APC мен аксиннің функцияларды жоғалту мутациясы немесе CTNNB1 (B-катенин) функциясының жоғарылауы мутациясы ретінде көрінеді.[25][27] Адамдардағы SFRP1 промоторының GC құрамы 56,3% құрайды.[19]

В-катениннің шамадан тыс экспрессиясы миелома плазма жасушаларында күшейтілген пролиферацияға әкелуі мүмкін екендігі анықталды; осылайша еритін Wnt ингибиторлары ісіктің әлсіреуін басатын гендер болып табылады және белсенді емес болса, миелома патогенезіне ықпал етуі мүмкін. Бұл Чим және басқаларды басқарды. еритін Wnt антагонистері панелінің, соның ішінде SFRP1 анберантты ген метиляциясының рөлін зерттеу. Толық метилдену тиісті гендердің тынышталуына әкелді (транскрипциясы жоқ), ал ген метилляциясының болмауы конституциялық ген экспрессиясымен байланысты болды. Егер Wnt сигнализациясы Wnt және Fz автокриндік циклмен реттелсе, еритін Wnt антагонистерінің метилденуі көптеген миелома патогенезінде маңызды болар еді. Егер аутокриндік ілмектер болса, онда лиганд (Wz) және рецепторлар (Fzd) бір уақытта миелома жасушаларында көрініс табуы керек және SFRP1 қосқан кезде ісік жасушаларының өсуін тежеу ​​керек. Хим және басқалар. миелома плазмалық жасушаларында бір мезгілде Wz және Fzd экспрессиясын көрсетті. Сонымен қатар, рекомбинантты SFRP1-мен емдеу миелома жасушаларының дозаға тәуелді өсуін тежеді. Бұл табылған заттар еритін Wnt ингибиторларын метилдену арқылы инактивациялануы мүмкін ісік супрессорлары ретінде көрсетеді.[7]

Век және оның әріптестері сүт безі қатерлі ісігі жасушаларының сегіз сызығының барлығында SFRP1 промотор аймағында толық метилдену болғанын анықтады, ал қатерлі емес жасушалық линияларда метилдену анықталмады. ДНҚ метилтрансферазаның ингибиторы 5-Aza-2’-дезокситидинмен (DAC) емдеуден кейін сүт безі қатерлі ісігі кезінде метилдену арқылы SFRP1 генінің тынышталуы туралы гипотезаны қолдана отырып, төрт емделген сүт безі қатерлі ісігі жасушаларының барлығында SFRP1 өрнегі қалпына келтірілді.[6]

Сонымен қатар, гендердің промотор аймағында орналасқан CpG-ге бай аралдардың гиперметилденуі нәтижесінде пайда болатын ДНҚ метилденуінің негізінде жатқан транскрипциялық тыныштық механизмі хроматин құрылымын репрессияланған түрге ауыстыру үшін гистон деацетиляциясымен ынтымақтастықта бола алады. Ло және оның әріптестері DAC және трихостатин А (TSA, ферменттердің сүтқоректілер гистон деацетилазалар тобын селективті түрде тежейді) әсерін қарастырды. Сүт безі қатерлі ісігінің 4 жасушалық жолында SFRP1 экспрессиясы тек DAC-пен емдеуден кейін айтарлықтай қалпына келтірілді. TSA, тек DAC-пен бірге, осы ұяшықтар жолдарындағы SFRP1 өрнегіне аздап күшейтілген әсер етті. Сүт безі қатерлі ісігінің басқа жасушалық сызығы (SKBR3, SFRP1 промоторының айтарлықтай метилденуінсіз SFRP1 экспрессиясының жоғалуын көрсетті. Ло және басқалар бұл гистон деацетиляциясы арқылы тынышталуынан болуы мүмкін деген болжам жасады. SKBR3 жасушалары TSA-мен өңделгеннен кейін SFRP1 экспрессиясы қалпына келтірілді дозаға және уақытқа байланысты. Тағы бір сүт безі қатерлі ісігінің жасушалық желісі (T47D) SFRP1 экспрессиясын қалыпқа келтіру үшін DAC және TSA-ны қажет етеді, бұл T47D жасушаларының эпигенетикалық бақылаудың екі қабатымен (ДНҚ метилленуі және гистион деацетилденуі) мықтап реттелетіндігін көрсетеді. және SFRP1 реактивациясы үшін екі тетіктің тежелуін жеңілдету қажет.Бұл зерттеу эпигенетикалық механизмдердің, ДНҚ метилленуінің және гистон деацетилденуінің де SFRP1 тынышталуына қатысатындығын көрсетеді.[28]

Гормондар

Жатыр лейомиома әйелдер жыныс жолдарында кездесетін ең көп таралған ісіктер. Лейомиома аналық без стероидтарының әсерінен өсетіні туралы хабарланған (эстроген және прогестерон ). Wnt сигналының аберрациясы, сонымен қатар SFRP, неопластикалық процеске ықпал етуі мүмкін. Бұл Фукухара және басқаларды басқарды. лейомиомалардағы және сәйкес келетін қалыпты миометриядағы mRNA мен SFRP1 протеинінің экспрессиясын талдау арқылы SFRP1 жатырдың лейомиомаларының патогенезімен байланыстылығын зерттеу.[29] Төменде олардың қорытындылары келтірілген:

Қалыпты миометрия мен лейомиома кезіндегі көрініс

25 пациенттің жиырма үші лейомиомада SFRP1 мРНҚ-ның жоғары экспрессиясын қалыпты деңгейге қарағанда көрсетті миометрия. Менструальдық цикл кезінде лейомиомада SFRP1 мРНҚ деңгейі фолликулярлық фазада ең жоғары болды. Гонадотропинді шығаратын гормон аналогы (GnRHa) аналық безден эстроген секрециясын төмендетеді. (GnRHa) -мен емделген науқастар алдын-ала миометриальды және лейомиома тіндерінде SFRP1-нің ең төменгі өрнегін көрсетті. Бұл жаңалықтар SFRP1 эстрогеннің бақылауында болуы мүмкін екенін көрсетеді. Лейомиомадағы эстроген рецепторларының гендік экспрессиясы миометрияға қарағанда күшті. Бұл лейомиоманың Е2-ге сезімталдығы жоғарылағанын көрсетеді (эстрадиол, эстроген түрі) және лейомиомада SFRP1-нің эстрогенге тәуелді көрінісі лейомиоманың өсуі мен патогенезімен байланысты болуы мүмкін.[29]

Эстроген немесе прогестеронмен емдеуден кейінгі көрініс

Миометриядан өсірілген тегіс бұлшықет жасушаларында Е2 және / немесе прогестеронмен емдеуге жауап ретінде SFRP1 мРНҚ-ның айтарлықтай индукциясы байқалмады. Керісінше, лейомиомадан өсірілген жасушалар E2-мен емдеуге жауап ретінде SFRP1 мРНҚ-ның дозаға тәуелді индукциясын көрсетті; дегенмен прогестерон SFRP1-ге E2 әсер еткенде де әсер еткен жоқ.[29]

Пролиферация, қан сарысуынан айыру және гипоксияның экспрессияға әсері

Гипоксиялық жағдайлар да, сарысулық депривация да лейомиома жасушаларында SFRP1 экспрессиясының жоғарылауын тудырды. Дегенмен, миометриядан өсірілген тегіс бұлшықет жасушаларында SFRP1 экспрессиясы мен оттегінің концентрациясы арасында айтарлықтай байланыс жоқ. Бұл SFRP1 жасушаларды осы күйзелістердің әсерінен сақтауы мүмкін деген болжам жасайды.[29]

Ангиогенез

Жаңа қан капиллярларының пайда болуы - бұл ишемияға жауап ретінде патологиялық тіндерді қалпына келтірудің маңызды компоненті. The ангиогенді процесс күрделі және қамтиды эндотелий жасушаның (EC) қозғалуы және көбеюі.[30]

SFRP1 ан-дан кейінгі жаңа васкуляризацияда рөлі бар екендігі дәлелденді ишемиялық оқиға және күшті ангиогендік фактор ретінде. In vitro SFRP1 EC ангиогендік реакциясын модуляциялады (миграция, дифференциация) және in vivo SFRP1 штепсельді немесе ісік модельдерінде неоваскуляризацияны ынталандырды. Тамырдың де-ново түзілуі кезіндегі ЭК-нің бағытталған қозғалысы жасушалық адгезия механизмдері, цитоскелетті қайта құру және ангиогендік факторлардың жоғарылауымен, мысалы, шешуші фактор, қан тамырларының эндотелий өсу факторлары арқылы үйлеседі. EC цитоскелетінің реттелуі EC таралуы мен қозғалғыштығы үшін өте маңызды. SFRP1 актиндік желіні қайта құруды және фокалды байланыс түзілімдерін реттеу арқылы EC таралуына делдал болуда үлкен рөлге ие екендігі анықталды.[30]

In vivo деректер ересектердегі ишемия тудыратын ангиогенездегі SFRP1 үшін маңызды рөлді қолдайды. Аденовирусты экспрессивті SFRP1 қолдана отырып, ишемияның алғашқы фазасында канондық Wnt / Fzd жолын бұзды, нәтижесінде тамыр жасушаларының пролиферациясы төмендеп, тамыр түзілуі кешігеді. SFRP1 ишемияларды қалпына келтіру кинетикасы бойымен EC-де индукцияланған кезде, екі фазалық реакция байқалды: капилляр түзілісінің 15-ші күнге дейін кідірісі, содан кейін 25-ші күнде қан тамырларының түзілуінің жоғарылауы. Бұл SFRP1-дің Wnt нәтижелерін реттей алатынын көрсетеді. / Fovd сигналын жаңа сатыдағы формацияның әр түрлі сатысында.[30]

Клиникалық маңыздылығы

SFRP1 ақуыз экспрессиясының жоғалуы ерте сүт безі қатерлі ісігі бар науқастарда (pT1 ісіктері) жалпы өмір сүрудің нашарлауымен (OS) байланысты; бұл SFRP1 болжамды ісік супрессорының гені болуы мүмкін екенін көрсетеді. SFRP1 метилденуі ОС үшін тәуелсіз тәуекел факторы болып шықты.[6] Veeck және оның әріптестері Каплан-Мейер анализі арқылы SFRP1 промоторының айқын метилденуі қолайсыз болжаммен байланысты екенін көрсетті. Сонымен қатар, сүт безі қатерлі ісігі кезіндегі SFRP1 метилденуі мен ОС арасындағы корреляция гендік доза әсеріне байланысты. ОЖ әсер етуі үшін промотор метилденуіне байланысты SFRP1 экспрессиясын жоғалту үшін ісік жасушаларының жеткілікті мөлшері қажет болуы мүмкін.[6]

Есірткіге қарсы мақсат

Гепарин және гепаран сульфаты (HS) - сүтқоректілер гликозаминогликандар жоғары биологиялық макромолекулалардың теріс заряд тығыздығымен. Олар әртүрлі ақуыздармен иондық әрекеттесу арқылы байланысады. Гепарин инъекциялық әдіс ретінде кеңінен қолданылады антикоагулянт. SFRP1 - гепаринмен байланысатын ақуыздар, SFRP1 ақуызының C-терминал аймағында гепаринмен байланысатын домені бар. In vitro зерттеулер көрсеткендей, SFRP1 гепаринмен тұрақтандырылған, бұл гепариннің немесе эндогенді гепаран-сульфат протеогликанының (HSPG) SFRP1 және Wnt ақуыздарының өзара әрекеттесуін жеңілдету үшін тіреуіш ретінде қызмет ете отырып, SFRP1 / Wnt байланыстыруға ықпал ететіндігін көрсетеді.[31][32] Тіндердегі HSPG деңгейінің төмендеуі in vivo жағдайында Wnt сигнализациясын нашарлататыны дәлелденді, бұл HSPG Wnt сигналын реттеуде маңызды рөл атқарады деген ойды қолдайды. Сонымен қатар, SFRP1 болып табылады тирозин - екі N-терминалды тирозиндерде суланған; бұл модификация гепаринмен тежеледі. Тирозинді сульфаттау SFRP1 ақуызын ішінара тұрақсыздандыруы мүмкін, бұны алдыңғы зерттеулер SFRP1 гепарин болмаған кезде деградацияға ұшырататындығын көрсетті.[31] Гепариннің SFRP1 трансляциядан кейінгі жасушаішілік модификациясын тежеуі мүмкін екендігі таңқаларлық болды. Бұл гепарин тирозин сульфаттау процесін, мысалы, тирозил-ақуыз сульфотрансферазалар ферменттері немесе сульфат донор жолдары арқылы тежеуі мүмкін екенін көрсетеді. Гепарин өте теріс зарядталғандықтан және мембранаға ене алмайтындықтан, ол өз әсерін жүзеге асыру үшін сигналды беру жолын белсендіруі керек. Фибробласттардың өсу факторлары (FGF) гепаринді салыстырмалы түрде жоғары аффиндімен байланыстыратыны белгілі. HSPG-дің FGF жасушалық сигнализацияға қатысатындығы дәлелденді.[33][34] Чжун және т.б. SFRP1 жинақталуы бойынша FGF және FGF рецепторларының ерекшелігін анықтады, FGF және олардың рецепторлары SFRP1 трансляциядан кейінгі модификациясына қатысатынын көрсетті.[31] Жоғарыда айтылғандай, SFRP1 қатерлі фенотипті әлсіретіп, ісіктердің өсуін төмендетеді. Осылайша, Гепарин - бұл қатерлі ісік жасушаларында SFRP1 тұрақтандыру және жинақтау үшін қолдануға болатын әлеуетті препарат.[31]

Биомаркер ретінде

SFRP1 аберрантты промоторының гиперметилденуі адамның қатерлі ісік ауруының патогенезі кезінде жиі кездеседі және SFRP1-ді реттеудің негізгі механизмдерінің бірі болып табылады. Метилдендірілген ПТР (MSP) бұл эпигенетикалық өзгерісті анықтай алады және оны қатерлі ісіктерді анықтау үшін қолдануға болады.[35] Дене сұйықтығында промотордың CpG метилденуін анықтау және мөлшерлеу мүмкін және инвазивті емес. Бос зәрдегі көптеген гендердің біріктірілген MSP анализі қатерлі ісік диагнозын жақсартудың сенімді әдісін ұсына алады.[36]

Ураками және басқалар. қуық ісігі бар науқастардың бос зәрінде Wnt-антагонистік гендердің (SFRP1 қоса) әдеттегі MSP анализін қолдана отырып, рак клеткаларын анықтай алды. Олардың нәтижелері ісік тіндерінің ДНҚ-мен бірдей метилденудің жоғары пайызын көрсетті. Керісінше, қалыпты бақылаулардан зәрдің ДНҚ-ның> 90% -ында ауытқу метиляциясы анықталмады. Бұл SFRP1 метилизациясын анықтауға болатындығын және сенімді екенін және Wnt антагонист гендерінің зәрдің метилдену коэффициенті (M мәні) керемет инвазивті емес диагностика ретінде қолданыла алатындығын көрсетеді. биомаркер қуық ісігі үшін. Сонымен қатар, Wnt-антагонистік гендердің M көрсеткіші қуық ісігінің болуын көрсетуі мүмкін, бұл инвазивті ауруға ұласады, бұл болашақ агрессивті ем туралы сигнал береді. Wnt-антагонистік гендердің оңтайлы гиперметилдеу тақтасы қуық ісігін ерте анықтауға және қуық ісіктерінің агрессивтілігін болжауға айтарлықтай ықпал етуі мүмкін. Іс жүзінде нәжіс ДНҚ-сындағы нәжіс ДНҚ-сындағы SFRP1 гендерінің метилденуі колоректальды қатерлі ісіктерді анықтау үшін қолданылған.[37]

Иммунотерапия

Иммунотерапия бұл ауруға қарсы иммунитетті қалыптастыру немесе иммундық жүйенің қатерлі ісік сияқты белсенді ауруға қарсы тұру қабілетін арттыру үшін қолданылатын ем

Wnt және Fz гендері бас пен мойынға жиі артық әсер етеді қабыршақты карцинома (HNSCC). HNSCC жасуша жолын (SNU 1076) анти-Wnt1 антиденелерімен емдеу Wnt / Fz тәуелді транскрипция факторының белсенділігін төмендетеді LEF / TCF және циклин D1 және B-катенин протеиндерінің экспрессиясын төмендеткен. Wnt антиденелеріне ұқсас, рекомбинантты SFRP1-мен емдеу SNU 1076 жасушаларының өсуін де тежеді. Бұл Wnt және Fz рецепторлары HNSCC иммунотерапия және дәрілік терапия үшін тартымды нысандар болуы мүмкін екенін көрсетеді.[38]

Эпигенетикалық терапия

Эпигенетикалық терапия медициналық жағдайларды емдеу үшін дәрі-дәрмектерді немесе эпигеномға әсер ететін басқа әдістерді қолдану болып табылады.

Жақында ол NSCLC үшін перспективалы терапия ретінде қарастырылды.[39]Жоғарыда айтылғандардан көрініп тұрғандай, SFRP1 NSCLC-де эпигенетикалық тұрғыдан төмендетілген және жақында эпигенетикалық терапияның мақсатының бірі ретінде ұсынылған.[40]

Өзара әрекеттесу

Қатерлі қопсытылған ақуызға 1 көрсетілген өзара әрекеттесу бірге ФЗД6.[32]

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ а б c GRCh38: Ансамбльдің шығарылымы 89: ENSG00000104332 - Ансамбль, Мамыр 2017
  2. ^ а б c GRCm38: Ансамбльдің шығарылымы 89: ENSMUSG00000031548 - Ансамбль, Мамыр 2017
  3. ^ «Адамның PubMed анықтамасы:». Ұлттық биотехнологиялық ақпарат орталығы, АҚШ Ұлттық медицина кітапханасы.
  4. ^ «Mouse PubMed анықтамасы:». Ұлттық биотехнологиялық ақпарат орталығы, АҚШ Ұлттық медицина кітапханасы.
  5. ^ а б «Entrez Gene: SFRP1 қатырылған протеин 1 бөлді».
  6. ^ а б c г. e Veeck J, Niederacher D, An H, Klopocki E, Wiesmann F, Betz B, Galm O, Camara O, Dürst M, Kristiansen G, Huszka C, Knüchel R, Dahl E (маусым 2006). «Сүт безі қатерлі ісігі кезінде Wnt антагонисті SFRP1 аберрантты метилденуі қолайсыз болжаммен байланысты». Онкоген. 25 (24): 3479–88. дои:10.1038 / sj.onc.1209386. PMID  16449975.
  7. ^ а б c Chim CS, Pang R, Fung TK, Choi CL, Liang R (желтоқсан 2007). «Миелома кезіндегі Wnt сигнал жолының эпигенетикалық дисрегуляциясы». Лейкемия. 21 (12): 2527–36. дои:10.1038 / sj.leu.2404939. PMID  17882284.
  8. ^ Polakis P (тамыз 2000). «Сигнал беру және қатерлі ісік». Genes Dev. 14 (15): 1837–51. PMID  10921899.
  9. ^ Zhong X, Desilva T, Lin L, Bodine P, Bhat RA, Presman E, Pocas J, Stahl M, Kriz R (шілде 2007). «Гепаринмен бөлінетін қатпарланған протеин-1-нің реттелуі». Дж.Биол. Хим. 282 (28): 20523–33. дои:10.1074 / jbc.M609096200. PMID  17500071.
  10. ^ Лай Дж, Фланаган Дж, Филлипс В.А., Ченевикс-Тренч Г, Арнольд Дж (қаңтар 2003). «BNIP3L, ісік супрессоры 8p21 кандидатын талдау, сүт безі мен аналық без қатерлі ісігі кезінде». Br J. қатерлі ісік. 88 (2): 270–6. дои:10.1038 / sj.bjc.6600674. PMC  2377059. PMID  12610513.
  11. ^ Sherr CJ (қаңтар 2004). «Ісікті басу принциптері». Ұяшық. 116 (2): 235–46. дои:10.1016 / S0092-8674 (03) 01075-4. PMID  14744434. S2CID  18712326.
  12. ^ а б c Gumz ML, Zou H, Kreinest PA, Childs AC, Belmonte LS, LeGrand SN, Wu KJ, Luxon BA, Sinha M, Parker AS, Sun LZ, Ahlquist DA, Wood CG, Copland JA (тамыз 2007). «Бөлінген фризделген ақуыздың 1 жоғалуы бүйрек жасушаларының мөлдір клеткасының ісік фенотипіне ықпал етеді». Клиника. Қатерлі ісік ауруы. 13 (16): 4740–9. дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-07-0143. PMID  17699851.
  13. ^ а б c г. e f ж сағ Колдуэлл Г.М., Джонс С, Генсберг К, Ян С, Харди РГ, Берд П, Чайтай С, Уоллис Y, Мэттьюс GM, Мортон DG (ақпан 2004). «Колоректальды ісікогенезіндегі Wnt антагонисті sFRP1». Қатерлі ісік ауруы. 64 (3): 883–8. дои:10.1158 / 0008-5472. CAN-03-1346. PMID  14871816.
  14. ^ Лодигин Д, Эпанчинцев А, Менсен А, Диебольд Дж, Гермекинг Н (мамыр 2005). «Функционалды эпигеномика простата қатерлі ісігінде жиі тынышталатын гендерді анықтайды». Қатерлі ісік ауруы. 65 (10): 4218–27. дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-04-4407. PMID  15899813.
  15. ^ а б c Fukui T, Kondo M, Ito G, Maeda O, Sato N, Yoioka H, ​​Yokoi K, Ueda Y, Shimokata K, Sekido Y (қыркүйек 2005). «Өкпенің кіші жасушалы емес қатерлі ісігі кезінде промоторлы гиперметилдену арқылы бөлінетін фризделген байланысты протеин 1 (SFRP 1) транскрипциялық тынышталуы». Онкоген. 24 (41): 6323–7. дои:10.1038 / sj.onc.1208777. PMID  16007200.
  16. ^ Suzuki H, Watkins DN, Jair KW, Schuebel KE, Markowitz SD, Chen WD, Pretlow TP, Yang B, Akiyama Y, Van Engeland M, Toyota M, Tokino T, Hinoda Y, Имай К, Герман Дж, Байлин С.Б. (Сәуір 2004). «SFRP гендерінің эпигенетикалық инактивациясы колоректальды қатерлі ісік кезінде WNT конститутивті сигнализациясына мүмкіндік береді». Нат. Генет. 36 (4): 417–22. дои:10.1038 / ng1330. PMID  15034581.
  17. ^ а б Janssens N, Janicot M, Perera T (шілде 2006). «Онкологиялық препаратты табуда мақсат ретінде Wnt-ге тәуелді сигналдық жолдар». Жаңа есірткілерді инвестициялаңыз. 24 (4): 263–80. дои:10.1007 / s10637-005-5199-4. PMC  2780666. PMID  16683072.
  18. ^ Caldwell GM, Jones CE, Taniere P, Warrack R, Soon Y, Matthews GM, Morton DG (наурыз 2006). «Wnt антагонисті sFRP1 үлкен ішектің аденомаларына дейін төмен реттелген». Br J. қатерлі ісік. 94 (6): 922–7. дои:10.1038 / sj.bjc.6602967. PMC  2361362. PMID  16523202.
  19. ^ а б Katoh Y, Katoh M (қаңтар 2006). «WNT антагонисті, SFRP1 - бұл кірпінің белгі беруі». Int. Дж.Мол. Мед. 17 (1): 171–5. дои:10.3892 / ijmm.17.1.171. PMID  16328026.
  20. ^ а б Stoehr R, Wissmann C, Suzuki H, Knuechel R, Krieg RC, Klopocki E, Dahl E, Wild P, Blaszyk H, Sauter G, Simon R, Schmitt R, Zaak D, Hofstaedter F, Rosenthal A, Baylin SB, Pilarsky C , Hartmann A (сәуір 2004). «8р хромосоманың жойылуы және sFRP1 экспрессиясының жоғалуы папиллярлы көпіршік ісігі прогрессиясының белгілері болып табылады». Зертхана. Инвестиция. 84 (4): 465–78. дои:10.1038 / labinvest.3700068. PMID  14968126.
  21. ^ Klopocki E, Kristiansen G, Wild PJ, Klaman I, Castanos-Velez E, Singer G, Stöhr R, Simon R, Sauter G, Leibiger H, Essers L, Weber B, Герман K, Rosenthal A, Hartmann A, Dahl E Қыркүйек 2004). «SFRP1 жоғалту сүт безі қатерлі ісігінің прогрессиясымен және ерте сатыдағы ісіктердегі нашар болжаммен байланысты». Int. Дж. Онкол. 25 (3): 641–9. дои:10.3892 / ijo.25.3.641. PMID  15289865.
  22. ^ Lee AY, He B, You L, Dadfarmay S, Xu Z, Mazieres J, Mikami I, McCormick F, Jablons DM (тамыз 2004). «Адамның мезотелиомасында секрецияланған фризирленген ақуызды гендер тұқымдасының көрінісі төмен реттелген». Онкоген. 23 (39): 6672–6. дои:10.1038 / sj.onc.1207881. PMID  15221014.
  23. ^ Chim CS, Liang R, Kwong YL (желтоқсан 2002). «Гематологиялық неоплазия кезіндегі гендердің промоторларының гиперметилденуі». Гематол Онкол. 20 (4): 167–76. дои:10.1002 / хон.694. PMID  12469326. S2CID  26055982.
  24. ^ Esteller M, Corn PG, Baylin SB, Herman JG (сәуір, 2001). «Адам рагының гендік гиперметилдену профилі». Қатерлі ісік ауруы. 61 (8): 3225–9. PMID  11309270.
  25. ^ а б Ілияс М (қаңтар 2005). «Wnt сигнализациясы және ісік дамуының механикалық негіздері». Дж. Патол. 205 (2): 130–44. дои:10.1002 / жол.1692. PMID  15641015. S2CID  13734617.
  26. ^ Derksen PW, Tjin E, Meijer HP, Klok MD, MacGillavry HD, van Oers MH, Lokhorst HM, Bloem AC, Clevers H, Nusse R, van der Neut R, Spaargaren M, Pals ST (сәуір, 2004). «Заңсыз WNT сигнализациясы көптеген миелома жасушаларының көбеюіне ықпал етеді». Proc. Натл. Акад. Ғылыми. АҚШ. 101 (16): 6122–7. дои:10.1073 / pnas.0305855101. PMC  395933. PMID  15067127.
  27. ^ Taniguchi K, Roberts LR, Aderca IN, Dong X, Qian C, Murphy LM, Nagorney DM, Burgart LJ, Roche PC, Smith DI, Ross JA, Liu W (шілде 2002). «Гепатоцеллюлярлы карциномалар мен гепатобластомалардағы β-катенин, AXIN1 және AXIN2 мутациялық спектрі». Онкоген. 21 (31): 4863–71. дои:10.1038 / sj.onc.1205591. PMID  12101426.
  28. ^ Lo PK, Mehrotra J, D'Costa A, Fackler MJ, Garrett-Mayer E, Argani P, Sukumar S (наурыз 2006). «Адамның сүт безі қатерлі ісігі кезінде бөлінетін қатпарланған протеин 1 (SFRP1) экспрессиясының эпигенетикалық басылуы». Қатерлі ісік биолы. Тер. 5 (3): 281–6. дои:10.4161 / cbt.5.3.2384. PMID  16410723.
  29. ^ а б c г. Фукухара К, Кария М, Кита М, Шиме Х, Канамори Т, Косака С, Ори А, Фуджита Дж, Фудзии С (сәуір 2002). «Жатырдан бөлінетін қатпарланған байланысты ақуыз 1 жатыр лейомиомасында шамадан тыс әсер етеді, жоғары эстрогенді ортамен байланысты және пролиферативті белсенділікпен байланысты емес» (PDF). J. Clin. Эндокринол. Metab. 87 (4): 1729–36. дои:10.1210 / jc.87.4.1729. PMID  11932307.
  30. ^ а б c Dufourcq P, Leroux L, Ezan J, Descamps B, Lamazière JM, Costet P, Basoni C, Moreau C, Deutsch U, Couffinhal T, Duplàa C (қаңтар 2008). «Эндотелий жасушаларының цитоскелетасын секрецияланған қатпарланған протеин-1 және мыжылған 4- және қатпарланған 7-тәуелді жолмен қайта құруды реттеу: неовесселдің түзілуіндегі рөл». Am. Дж. Патол. 172 (1): 37–49. дои:10.2353 / ajpath.2008.070130. PMC  2189632. PMID  18156211.
  31. ^ а б c г. Finch PW, He X, Kelley MJ, Uren A, Schaudies RP, Popescu NC, Rudikoff S, Aaronson SA, Varmus HE, Rubin JS (маусым 1997). «Wnt әрекетінің құпия, қатпарлы антагонистін тазарту және молекулалық клондау». Proc. Натл. Акад. Ғылыми. АҚШ. 94 (13): 6770–5. дои:10.1073 / pnas.94.13.6770. PMC  21233. PMID  9192640.
  32. ^ а б Bafico A, Gazit A, Pramila T, Finch PW, Yaniv A, Aaronson SA (маусым 1999). «Frizzled қатысты протеиннің (FRP) Wnt лигандтарымен және қатырылған рецептормен өзара әрекеттесуі Wnt сигналының FRP тежелуінің баламалы механизмдерін ұсынады». Дж.Биол. Хим. 274 (23): 16180–7. дои:10.1074 / jbc.274.23.16180. PMID  10347172.
  33. ^ Rapraeger AC, Krufka A, Olwin BB (маусым 1991). «BFGF арқылы қозғалатын фибробласттың өсуіне және миобласттың дифференциациясына гепаран сульфатының қажеттілігі». Ғылым. 252 (5013): 1705–8. дои:10.1126 / ғылым.1646484. PMID  1646484. S2CID  34254805.
  34. ^ Szenenyi G, Fallon JF (1999). «Фибробласт өсу факторлары көпфункционалды сигналдық факторлар ретінде». Int. Аян Цитол. Халықаралық цитология шолу. 185: 45–106. дои:10.1016 / S0074-7696 (08) 60149-7. ISBN  9780123645890. PMID  9750265.
  35. ^ Dulaimi E, Uzzo RG, Greenberg RE, Al-Saleem T, Cairns P (наурыз 2004). "Detection of bladder cancer in urine by a tumor suppressor gene hypermethylation panel". Клиника. Қатерлі ісік ауруы. 10 (6): 1887–93. дои:10.1158/1078-0432.CCR-03-0127. PMID  15041703.
  36. ^ Chan MW, Chan LW, Tang NL, Tong JH, Lo KW, Lee TL, Cheung HY, Wong WS, Chan PS, Lai FM, To KF (February 2002). "Hypermethylation of multiple genes in tumor tissues and voided urine in urinary bladder cancer patients". Клиника. Қатерлі ісік ауруы. 8 (2): 464–70. PMID  11839665.
  37. ^ Urakami S, Shiina H, Enokida H, Kawakami T, Kawamoto K, Hirata H, Tanaka Y, Kikuno N, Nakagawa M, Igawa M, Dahiya R (April 2006). «Қуық қатерлі ісігін анықтауға арналған жаңа эпигенетикалық биомаркер панелі ретіндегі гиперметилденген Wnt-антагонистік отбасылық гендердің аралас анализі». Клиника. Қатерлі ісік ауруы. 12 (7 Pt 1): 2109-16. дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-05-2468. PMID  16609023.
  38. ^ Rhee CS, Sen M, Lu D, Wu C, Leoni L, Rubin J, Corr M, Carson DA (September 2002). "Wnt and frizzled receptors as potential targets for immunotherapy in head and neck squamous cell carcinomas". Онкоген. 21 (43): 6598–605. дои:10.1038/sj.onc.1205920. PMID  12242657.
  39. ^ Forde PM, Brahmer JR, Kelly RJ (May 2014). "New Strategies in Lung Cancer: Epigenetic Therapy for Non– Small Cell Lung Cancer". Клиника. Қатерлі ісік ауруы. 20 (9): 2244–2248. дои:10.1158/1078-0432.CCR-13-2088. PMC  4325981. PMID  24644000.
  40. ^ Taguchi YH, Iwadate M, Umeyama H (May 2014). "SFRP1 is a possible candidate for epigenetic therapy in non-small cell lung cancer". BMC Med. Genom. 9 (Suppl 1): 28. дои:10.1186/s12920-016-0196-3. PMC  4989892. PMID  27534621.

Әрі қарай оқу