Ридделлин - Riddelliine

Ридделлин
Riddelliine.svg
Атаулар
IUPAC атауы
(15E) -12,18-Дигидрокси-13,19-дидгидрозенционан-11,16-дион
Басқа атаулар
Ридделлин; Ридделлин; Жұмбақ; Ридделлиин
Идентификаторлар
3D моделі (JSmol )
ChemSpider
UNII
Қасиеттері
C18H23NO6
Молярлық масса349.383 г · моль−1
Өзгеше белгіленбеген жағдайларды қоспағанда, олар үшін материалдар үшін деректер келтірілген стандартты күй (25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Infobox сілтемелері

Ридделлин а ретінде жіктелген химиялық қосылыс болып табылады пирролизидин алкалоиді. Бұл алдымен оқшауланған Senecio riddellii[1] сонымен қатар әр түрлі өсімдіктерде кездеседі Jacobaea vulgaris, Senecio vulgaris, және басқа тұқымдастар өсімдіктер Senecio.

Ридделлинді ластаушы зат ретінде ет, дәнді дақылдар, тұқымдар, сүт, шөп шайы, бал сияқты тағамдарда табуға болады.[2]

Ридделлин канцероген деп күдіктенуде.[3] Ол тізімге енгізілген IARC тобы 2В канцероген және тізімделген Ұлттық токсикология бағдарламасы оның ішінде Канцерогендер туралы есеп онда «адамдарда қатерлі ісік ауруын тудыруы мүмкін немесе болжанған» химиялық заттардың тізімі келтірілген.[4]

Құрылымы және реактивтілігі

Ридделлин табиғи түрде кездеседі пирролизидин алкалоиді, тұқымдас жайылым өсімдіктерінде кездесетін қосылыстар класы Кроталария, Амсинкия, және Senecio.[5] Ол а макроциклді дизель туралы ретронецин (қанықпаған алкоголь ) және ридделий қышқылы (оттекті, тармақталған, дикарбон қышқылы).[5] Ридделлин - бұл бөлме температурасында түссізден аққа дейінгі кристалды қатты зат және а Еру нүктесі 197 ° -дан 198 ° C дейін.[6] Ол ериді хлороформ, ацетон, және этанол, және суда аз ериді. Қатты күйінде ол бөлме температурасында диффузиялық жарықта 12 айға немесе одан да ұзаққа тұрақты болады.[5] Ридделлиннің алкогольді және сулы ерітінділері жарықтан қорғалған кезде бөлме температурасында тұрақты болады. Ыдырауға дейін қыздырғанда азотоксидтің улы түтіндерін шығарады.

Ретронециннің химиялық құрылымы
Ридделли қышқылының химиялық құрылымы

Синтез

Ридделлинді әр түрлі өсімдіктер табиғи жолмен шығарады Senecio. Атап айтқанда, Senecio riddelliiтүрлері (әдетте Ридделдің рагуорты деп аталады) ридделлинге оның жалпы салмағының 18% -ін жатқыза алады N-оксид аналогы, ридделлин N-оксиді.[7]

Басқалар сияқты пирролизидин алкалоидтары, ридделлин синтезі конверсияны қамтиды орнитин және аргинин ішіне ретронецин. Бақыланған синтез аргининнің (немесе оның ізашары орнитиннің) айналатынын көрсетеді путресцин, содан кейін гомоспермидинге айналады. Гомоспермидин сол кезде тотыққан жүретін диалдегидаминге айналады молекулалық Маннич реакциясы трахелантамидин өндіруге арналған. Трахелантамидин супронидинге айналады, ол ретронецин өндіруге соңғы аралық болып табылады. Содан кейін ретронецинді ридделлиин қышқылымен әрекеттестіріп, ридделлинді алады.[8]

Ридделлиннің химиялық синтезі әлі анықталған жоқ.

Пирролизидин алкалоидының (атап айтқанда, ридделлин) синтезі көрсетілген.

Механизм

Ридделлиннің өзі улы емес; оның метаболизм ішінде бауыр оның уыттылығына ықпал етеді. Ридделлин болуы мүмкін гидролизденген бауырда риделлелин сияқты улы зат емес ридделлин N-оксидіне айналады. Бұл жол детоксикация реакциясы болып саналады. Екінші жағынан, ридделлинді сусыздандыруға болады Р450 цитохромы дегидроридделлинді өндіру үшін. Бұдан екі ықтимал жол шығады цитотоксикалық аралық, екеуі де ұқсас шығарады ісік тектік ДНҚ аддукциясы. Екі жолдың да басым механизм екендігі дәлелденбеген.

Бірінші механизм электрондардың қозғалысын қамтиды молекулалық бұзу күрделі эфир байланыс Бұл а жасайды көміртегі байланыстыра алатын а ДНҚ негізі ковалентті. Бастапқы молекуладан ридделий қышқылының қалған бөлігін гидролиздеу арқылы алынған дегидропирролизин (DHP) ковалентті енгізетін басқа ДНҚ негізімен байланысуы мүмкін. өзара байланыстыру.[9]

Екінші механизмге дегидропирролизин (DHP) алу үшін ридделли қышқылын гидролиздеу кіреді. DHP 3 және 8 көміртектеріне бекітілген екі гидроксил тобын да гидролиздеу арқылы алынған карбокация екі ДНҚ негіздерімен байланысып, тағы бір кросс-байланысты ДНҚ қосымшасын түзе алады.[9]

Екі жағдайда да ковалентті байланысқан DHP молекуласын одан әрі күшейтіп өзгертуге болады ковалентті байланыс. Бүгінгі күні DHP-ден алынған 8 ДНҚ-аддукциясы байқалды, олардың барлығы ридделлиннің ісік іспеттілігіне ықпал етеді.[9]

Уыттылық

Ридделлиин өсірілген өсімдіктерден оқшауланған Батыс Америка Құрама Штаттары және прототипі болып табылады генотоксикалық пирролизидин алкалоидтары (ПА). Адам экспозиция ПА шөпті қолдану арқылы пайда болады тағамдық қоспалар, оның ішінде комфри және ластанған арқылы мал өнімдер (мысалы, сүт ).[10] ПА бұл бүкіл әлемде мал, жабайы табиғат пен адамдарды уландыратын өсімдіктердің ең көп кездесетін құрамдас бөлігі.[11]

Ридделлиннің нақты дәлелдері бар екендігі көрсетілген канцерогендік белсенділік еркек және әйел егеуқұйрықтарында, бірақ ридделлиннің адамға әсері туралы зерттеулер жүргізілген жоқ.[5] Салдарынан адам улану жағдайлары болған PA қабылдау. Бұл жағдайлар келесі оқиғалардан тұрады:

  • Гелиотроп улану орталық Азияда эндемиялық болып табылады, онда гелиотропия түрлерінің тұқымы бидай дақылына енеді. Әдеттегі клиникалық көрініс сол асцит, гепатоспленомегалия, вено-окклюзиялық ауру бауыр және аномалиялық бауыр қызметі.[5]
  • Жылы Оңтүстік Африка, кедей еуропалықтар арасында кездесетін «нанмен улану» деп аталатын ауру Senecio және Crotalaria тұқымдары мен гүлдерін нан ұнына өңделген тұтас дәнге қосудан басталды.[5]
  • A вено-окклюзиялық ауру өршу Ямайка «бұта шайын» ​​кеңінен қолдану арқылы байқалды, ан шөптен жасалған дәрі балаларды суыққа қарсы емдеу үшін қолданылады. Америка Құрама Штаттарының оңтүстік-батысында танымал шөптерден жасалған шай, гордолобо йерба, улы ПА-ға әсер ету қаупі бар.[5]

Көрсеткіштер

Егеуқұйрықтарда тықыр ридделлинмен, жиынтығы ДНҚ қосымшалар дегидроретронециннің (DHS) мөлшері бауыр ДНҚ ретінде қызмет ете алады биомаркерлер үшін ісік тектілігі ридделлинмен байланысты және байланысты пирролизидин алкалоидтары.[12]

Жағымсыз әсерлер

Аурулар

Адамдарда өткір бауырдың веноклюзиялық ауруы құрамында ридделлин бар шөптен жасалған препаратты қолданғаннан кейін байқалды.[13]

Генотоксичность

Жылы in vitro жүйесі, ридделлинге әсер етуі апа-хроматидтік алмасу адамда лимфоциттер, ДНҚ-ақуыздың айқасуы сиыр бүйрек эпителий жасушалары және бактериялардағы гендік мутациялар.[13]

Канцерогенділік

Ридделлиннің адамға канцерогенділігі туралы мәліметтер жоқ, бірақ жануарларды эксперименттік зерттеулер негізінде ридделлинді 2В тобы қосылыс, бұл оның адамдар үшін канцерогенді екенін білдіреді.[13]

Жануарларға әсері

Ридделлин жануарлар үшін улы болып табылады жұту экспозицияның ең кең тараған әдісі. Атап айтқанда, ридделлиннің а канцерогенді егеуқұйрықтар мен тышқандарға әсері. Жылы егеуқұйрықтар, ридделлинді пероральді қабылдау оның жоғарылауына әкелді гемангиосаркома ішінде бауыр, ұялы карциномалар және / немесе аденомалар бауырда және бір ядролы жасушада лейкемия.[13] Жылы тышқандар, ридделлинді ішке қабылдауға әкелді гемангиосаркома бауырда еркектерде және әйелдерде бронхо-альвеолярлы аденомалар мен карциномаларға дейін.[13] Сонымен қатар, 5 және 30 күндік зерттеу кезінде егеуқұйрықтар мен тышқандар қайда болды күшпен тамақтанады ридделлин, жоспардан тыс болды ДНҚ синтезі мәдениетті гепатоциттер егеуқұйрықтар мен тышқандар сияқты еркектерде.[14]

Ридделлииннің тыныштықты бұзғаны белгілі болды эструс циклі кеміргіштерде.[13]

Ридделлиннің де көбейгені байқалған мутациялар жылы эндотелий жасушалары егеуқұйрықтардың бауырында. Бір зерттеу сипаттаманы байқады нуклеобазалар G: C-ден T: A-ға ауысуы, онда T: A мөлшері бақылау тобындағы 9% -дан риделлиинмен өңделген егеуқұйрықтарда 17% -ға дейін көтерілді. Керісінше, G: C → A: T ауысуы, мажор мутация бақылау егеуқұйрықтарында олар 54% құрады мутациялар, 40% дейін төмендеді мутациялар сол зерттеу шеңберінде риделлиинмен өңделген егеуқұйрықтарда. Бұл нәтижелер салыстырмалы түрде жоғары екенін көрсетеді мутагенділік егеуқұйрық бауырындағы ридделлин эндотелий жасушалары үшін ішінара жауапты болуы мүмкін ісік тектік осы агенттің ерекшелігі.[11]

Уыттылық сонымен қатар байқалды бактериялар, атап айтқанда Сальмонелла бактериялар S. тимимурий. Ридделлинге ұшыраған кезде бактерия жасушасында генетикалық штамдар шеңберінде көптеген мутациялар болады.[5]

Уланған жануарлардың клиникалық белгілеріне жатады неврологиялық, асқазан-ішек (диарея ), және гематологиялық (жоғары қан аммиак, гемолиз ) әсерлер. Асцит жиі байқалады. Molyneux және басқалар. (1991) бұл туралы хабарлады бұзаулар тамақтандырды Senecio тек ридделлинді қамтитын ридделли және оның N-оксид, 20 күн ішінде салмақ жоғалту, белгілері байқалды депрессия, азықтық тұтыну, атаксия артқы аяқ-қолдар, асцит, және ісіну өлім алдында.[15]

Микроскопиялық зерттеу кезінде гепатоцеллюлярлы анықталды некроз және құлау лобулалар, саны артты фибробласттар және коллаген, портал ісіну, анисокариоз гепатоцит кейбір цитомегалиямен ядролар және өт канал таралу.[5]

Тарих

«Ридделлинді» алғашқы оқшаулауды Ұлттық ғылыми зертханалардың химигі Ричард Х.Манске жасады. Оттава, Онтарио, Канада. Бұл 1938 жылы 13 желтоқсанда тапсырылып, 17 бөлімде, В бөлімінде жарияланған Канадалық зерттеу журналы, 1939 жылғы қаңтар.[6]

Формула расталды және оған құрылым қосылды Роджер Адамс, К.Е. Хэмлин, Дж., С.Ф. Джелинек және Р.Ф. Филлипс Американдық химия қоғамының журналы 1942.[1]

Сондай-ақ қараңыз

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ а б Адамс, И.Роджер; Гамлин, К.Э., кіші .; Джелинек, Ф. Ф .; Филлипс, Р. Ф. (1942). «Ридделлиннің, алкалоидтың құрылымы Senecio riddellii ". Американдық химия қоғамының журналы. 64 (12): 2760–2763. дои:10.1021 / ja01264a013.CS1 maint: бірнеше есімдер: авторлар тізімі (сілтеме)
  2. ^ Ридделлиннің уыттылығы туралы NTP техникалық есебі Мұрағатталды 2011-10-23 Wayback Machine, Ұлттық токсикология бағдарламасы, уыттылық туралы есептер сериясы, № 27
  3. ^ Ұлттық токсикология, бағдарлама (2003). «F344 / N егеуқұйрықтары мен B6C3F1 тышқандарындағы ридделлиннің токсикологиясы мен канцерогенездік зерттеулері (CAS № 23246-96-0)». Ұлттық токсикология бағдарламасы Техникалық есептер сериясы (508): 1–280. PMID  12844193.
  4. ^ Канцерогендер туралы 12-ші есеп Мұрағатталды 2011-06-25 сағ Wayback Machine, Ұлттық токсикология бағдарламасы
  5. ^ а б c г. e f ж сағ мен Чан, По (желтоқсан 1993). «Riddelliine-дің уыттылығын зерттеу туралы NTP техникалық есебі (CAS № 23246-96-0) Gavage басқаратын F344 егеуқұйрықтары мен B6C3F1 тышқандарына». Уыттылық туралы есептер сериясы. 27: 1 – D9. ISSN  1521-4621. PMID  12209179.
  6. ^ а б Манске, Ричард Х. Ф. (1939-01-01). «Senecio түрлерінің алкалоидтары: III. Senecio Integerrimus, S. Longilobus, S. Spartioides және S. Ridellii». Канадалық зерттеу журналы. 17б (1): 1–7. дои:10.1139 / cjr39b-001. ISSN  1923-4287.
  7. ^ «Ридделлин» (PDF). Канцерогендер туралы есеп. Алынған 2018-12-04.
  8. ^ «Химиялық қоғам журналы, химиялық коммуникация». Химиялық қоғам журналы, Химиялық байланыс. дои:10.1039/0022-4936/1972.
  9. ^ а б c Чоу, Мин В .; Цзянь, Ян; Уильямс, Ли Д .; Ся, Цинсу; Черчвелл, Мона; Дердж, Даниэль Р .; Фу, Питер П. (2003-09-01). «Ридделлиннен, канцерогенді пирролизидин алкалоидінен алынған ДНҚ-аддукттарын анықтау». Токсикологиядағы химиялық зерттеулер. 16 (9): 1130–1137. дои:10.1021 / tx030018y. ISSN  0893-228X. PMID  12971801.
  10. ^ Уильямс, Л .; Чу, М.В .; Ян, Дж .; Янг, Дж. Ф .; Чан, П .; Doerge, D. R. (2002-07-15). «Ридделлиннің токсикокинетикасы, канцерогенді пирролизидин алкалоиды және егеуқұйрықтар мен тышқандардағы метаболиттер». Токсикология және қолданбалы фармакология. 182 (2): 98–104. дои:10.1006 / taap.2002.9441. ISSN  0041-008X. PMID  12140173.
  11. ^ а б Мэй, Нан; Гуо, Лей; Лю, Руцинг; Фуско, Джеймс С .; Чен, Дао (2007-11-01). «Үлкен көк егеуқұйрықтардың бауырындағы ридделлин алкоголидті ісік пиролизидині әсерінен ген экспрессиясының өзгеруі». BMC Биоинформатика. 8 (7): S4. дои:10.1186 / 1471-2105-8-S7-S4. ISSN  1471-2105. PMC  2099496. PMID  18047727.
  12. ^ Ван, Ю-Пинг; Фу, Питер П .; Чу, Мин В. (мамыр 2005). «Vivo-да ДНҚ-аддукция түзілуіне әкелетін реторсин, туморигенді пирролизидин алкалоидының метаболикалық белсенділігі». Халықаралық экологиялық зерттеулер және қоғамдық денсаулық сақтау журналы. 2 (1): 74–79. дои:10.3390 / ijerph2005010074. ISSN  1661-7827. PMC  3814699. PMID  16705803.
  13. ^ а б c г. e f Ресми., Жариялау, IARC (2002). Кейбір дәстүрлі шөп дәрілері, кейбір микотоксиндер, нафталин және стирол. Женева: Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымы. ISBN  9789283215899. OCLC  476191138.
  14. ^ Чан, По С .; Хасеман, Джозеф К .; Преджан, Дж. Д .; Ныска, Ибраһим (2003-10-15). «Ридделлиннің егеуқұйрықтар мен тышқандардағы уыттылығы және канцерогенділігі». Токсикология хаттары. 144 (3): 295–311. дои:10.1016 / S0378-4274 (03) 00240-6. ISSN  0378-4274. PMID  12927348.
  15. ^ Джонсон, А. Молино, Р. Дж .; Стюарт, Л.Д. (наурыз 1985). «Ридделлдің (Senecio riddellii) малға уыттылығы». Американдық ветеринарлық зерттеулер журналы. 46 (3): 577–582. ISSN  0002-9645. PMID  3994126.