Бастапқы жасқа байланысты тауопатия - Primary age-related tauopathy

Бастапқы жасқа байланысты тауопатия (БӨЛІМ) Бұл невропатологиялық сипаттау үшін 2014 жылы енгізілген белгі нейрофибриллярлық шатасулар (NFT) миында байқалады қалыпты жаста және тәуелсіз болуы мүмкін когнитивті бұзылған адамдар амилоидты бляшек туралы Альцгеймер ауруы (AD).[1][2] PART термині мен диагностикалық критерийлерін доктор бастаған жетекші нейропатологтардың үлкен тобы жасады. Джон Ф.Крари (содан кейін Колумбия университетінің медициналық орталығы ) және Питер Т.Нельсон (Кентукки университеті ).[3] Кейбір қайшылықтарға қарамастан,[4][5] БІЛІМ термині кеңінен қабылданды, оған сәйкес консенсус критерийлері бойынша 600-ден астам рет келтірілген Google Scholar.

Аутопсия кезінде Бөлшектің айрықша белгісі - бұл аномалиядан тұратын Альцгеймер типті нейрофибриллярлық шатасулар (NFT). Тау ақуызы жылы нейрондар медиальды уақытша лоб, бірақ жоқ амилоид-бета (Aβ42) бляшектерде пептидтің жиналуы.[2] Бұл ақыр соңында нейрондық өлімге және миға әкеледі атрофия.[6] Альцгеймер нейропатологиялық өзгерістерінің 18% -ы когнитивті қалыпты және 5% -ы бұзылған қарттар жағдайлары осы дегенерацияның үлгісін көрсететіні көрсетілген.[7] Ауыр БӨЛІМ бар науқастар әдетте жұмсақ болып келеді когнитивті бұзылу немесе ан амнистиялық деменция.[2]

Диагностика

Невропатологиялық ерекшеліктері

PART дисплейі бар науқастар нейрофибриллярлық шатасулар Альцгеймер ауруы және басқаларымен ауыратындармен бірдей тавопатиялар.[8] Амилоид патологиясы бар науқастарда сирек немесе жоқ.[2][7] Егер аз болса қартайған бляшек табылған, Thal фазалық градациясы патологияны Бөлім немесе AD ретінде саралау үшін жүзеге асырылуы мүмкін.[7]

Клиникалық ерекшеліктері

PART бар науқастар когнитивті қалыпты болуы мүмкін, когнитивтік жағынан әлсіз немесе ақылды.[9][7] Нақтырақ айтсақ, БӨЛІКТЕГІ шиеленісу ауырлығының жоғары сатылары (мысалы, Браак III немесе IV), тапсырмалардың тезірек төмендеуімен байланысты болды эпизодтық және мағыналық жады өңдеу жылдамдығының тесттерімен бірге және назар.[9] Браак күйі 0 коретекспен шектелген, транс-цинторальды аймақпен байланысқан l-ll күйі және ол мидың лимбиялық аймағына өтуі мүмкін (lll-lV сатысы).[10] Бөлімді әрі қарай жіктеуге болады симптоматикалық (когнитивтік бұзылу және деменция) және симптомсыз (деменция белгілері жоқ).[7][6] Қазіргі бір гипотеза БӨЛІМ-мен байланысты деменция жас популяцияларда сирек кездеседі, бірақ ең қарт адамдарда (90 жастан асқан адамдарда) симптоматикалық басталуы мүмкін деп болжайды.[11] Егде жастағы адамдар бүкіл әлемде халықтың тез өсіп келе жатқан сегментін білдіретіндігін ескере отырып, ПАТ-мен байланысты патологиялық процестің нақты клиникалық белгілерде қалай көрінетінін түсіну үшін қосымша зерттеулер қажет.

Сонымен қатар, серологиялық тестілеуді PART пациенттерін анықтау үшін қолдану мүмкін емес МРТ сканерлеу - бұл диагностикалық жалғыз қол жетімді құрал.[12]

Альцгеймер ауруымен байланысы

Бөлімдегі нейрофибриллярлық шатасулар үлгісіндегі ұқсастықтарды ескере отырып, кейбір ғалымдар олардың бірдей құбылысты білдіретіндігін алға тартты.[13][14] Алайда, басқалары PART патологиялық процесті білдіреді деген қорытынды жасауға жеткілікті дәлелдер бар деп тұжырымдады.[15] Әрі қарай, Aβ42 AD-да болу бауырға ықпал етеді гиперфосфорлану және соның салдарынан оны NFT-ге айналдыру.[16][17]42 Бөлімде жоқ және Тауды қалыптастыру мен қолдаудың бірнеше механизмдеріне байланысты, диагностика мен терапевтика салаларына байланысты Бөлімді AD-тан бөліп алу қажет болады.[2][18][19]

Гендер

Бөлім байланысты болды микротүтікше ассоциация тау ақуызы (КАРТА H1 гаплотип және ешқандай ассоциация көрінбеді APOE ε4, а ген AD-мен тығыз байланысты.[2][8][19] Сонымен, Бөлім пайдасына тағы бір дәлел - бұл жаңа жаңалық. Тау мутациясының нәтижесінде трансформация изоформалар (3R және 4R) қосулы 17-хромосома Паркинсонмен байланысты болды және фронтемпоральды деменция.[18] 17-хромосомадағы тау геніндегі трансформацияны PART NFT-ден талданған тау белогы 3R және 4R изоформаларынан тұратындығына байланысты PART-мен байланыстыруға болады.[12] MAPT гені нәтижесінде түрлі тау ақуызының изоформалары пайда болады қосу үлгілері экзон 10.[10]

Патофизиология

МРТ, иммуноблот және иммунофлуоресценция құралдар зерттеушілерге бауырдағы және жасушааралық ақуыздардың агрегациясын анықтауға және байқауға, сондай-ақ олардың басқа ақуыздармен өзара әрекеттесуіне мүмкіндік берді.[2][7][18] Иммуногистохимия БӨЛІМ жағдайлары бойынша мидың аутопсиясы NFT-нің пайда болғанын көрсетеді гиппокамп қатысатын аймақ жады қалыптастыру.[2] Сондай-ақ нақты тау трассерлерін жасауға мүмкіндік береді позитронды-эмиссиялық томография Тау ақуызының әрекеттерін жасушаішілік және жасушадан тыс бақылауға мүмкіндік беретін бейнелеу.[10]

Бейнелеу және бояу жетістіктерінің арқасында тау нейрон жасушаларындағы микротүтікшелермен байланысты екендігі анықталды.[20] Тау ақуызы микротүтікшелерді тұрақтандырады және тез қатысады дендрит өсу, ретроградтық және антреградты жасуша ішілік тасымалдау және нейрондық қызмет көрсету.[20]

Тау ақуызы үш сегментке бөлінеді, яғни. N-терминал (микротүтікшелердің реттелген аралықтары), C-терминалы (микротүтікшелі полимерлеу), пролинге бай домен (киназа ) және микротүтікшелерді байланыстыру домені.[12] Тауопатиямен ауыратын науқастардың миындағы Тау гиперфосфорланған, бұл Тау ақуызының микротүтікшеден диссоциациялануына әкеліп соғады, содан кейін β жалатылған парақ орналасу.[12] Бөлім жағдайлары ақуыздың изоформалары (3 және 4 микротүтікшелермен байланысудың қайталануы) жүйке жасушаларының анормальды рационына байланысты, олар өздігінен жиналып, жинақталады, нәтижесінде мидағы NFT пайда болады.[12][17][18] Таудың микротүтікшелерден бөлінуі нейронның өзін-өзі ұстап тұру қабілетін жоғалтуына әкеліп соғады, нәтижесінде өз қызметін жоғалтады.

Тау ақуызының гиперфосфорлануы бастапқыда Aβ әсерінен болған деп ойлаған42 бірақ PART істерінде әдетте қартаю тақталары болмағандықтан, басқа себептер зерттелді. Осындай себептердің бірі маған микротүтікшелік аффинирлеуді реттейтін киназа (MARK) тапты, өйткені ол фосфорлану мен депосфорилденуге қатысады.[18][19] Шамадан тыс көрініс МАРК генінің шамадан тыс тау фосфорлануы және соңында NFT түзілуі пайда болады.[18][19] А деп күдіктенеді треонин (Thr175 ), сияқты киназалар GSK3β және MARK мутантты тау протеинінің қалдықтарын гипер-фосфорилаттайды.[20] Сондай-ақ, зерттеушілер NFT-нің тірі қалуымен (мутантты ақуызды сақтау) байланыстырды 90. жылу шокы (HSP90), өйткені HSP90 мұндай функцияны орындайды қатерлі ісік жасушалары және оның тежелуі тау агрегаттарын жоюға әкелді in vivo.[18]

Тауды реттеу туралы соңғы тұжырымдар аз болды кодталмаған РНҚ тану мотивтерімен байланыстыру мРНҚ және арқылы олардың көрінісін өшіру трансұлттық кейінгі реттеу.[21] MiRNA-219 тау мРНҚ-мен байланысады және тау ақуызын репрессиялайды синтез өйткені ми модельінде миРНҚ-219 экспрессиясының нәтижесінде ақуыздың жиналуы азайды.[21]

Емдеу

Төменде келтірілген бұл нұсқалар БІЛІМДІ емдеу үшін әлі байланыстырылмаған немесе нақтыланбаған, себебі бұл ауру медициналық қауымдастықтың ерекше ауытқушылық жағдайы ретінде қабылданады. Осылайша емдеу әдісі медициналық әдебиеттердегі зерттеулер мен анықтамаларға сәйкес болашақтағы мүмкін нұсқаларды ұсынады.

HSP90 мақсаттары

PU-DZ8 мидың қан тосқауылынан өтіп, оны тежеу ​​үшін HSP90 әсер етуі мүмкін.[18]

Шағын молекулалардың ингибиторлары

Стауроспорин, Көк метилен және басқа да киназа ингибиторлары өту мидың қан кедергісі және ақуыздың гипер-фосфорлануын және ақыр соңында оның микротүтікшелерден бөлінуін төмендететін MARK тежейді.[19]

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ «Зерттеушілер жаңалықты анықтайды неврологиялық бұзылыс Альцгеймермен байланысты «Медициналық жаңалықтар бүгін, 2014 жылғы 14 қараша
  2. ^ а б в г. e f ж сағ Кери, Джон Ф .; Трояновский, Джон С .; Шнайдер, Джули А .; Абисамбра, Хосе Ф .; Абнер, Эрин Л .; Алафузофф, Ирина; Арнольд, Стивен Э .; Аттемс, Йоханнес; Жағажай, Томас Г. (2014-12-01). «Бастапқы жасқа байланысты туопатия (БӨЛІМ): адамның қартаюымен байланысты кең таралған патология». Acta Neuropathologica. 128 (6): 755–766. дои:10.1007 / s00401-014-1349-0. ISSN  0001-6322. PMC  4257842. PMID  25348064.
  3. ^ Кери, Джон Ф .; Трояновский, Джон С .; Шнайдер, Джули А .; Абисамбра, Хосе Ф .; Абнер, Эрин Л .; Алафузофф, Ирина; Арнольд, Стивен Э .; Аттемс, Йоханнес; Жағажай, Томас Г. (2014-12-01). «Бастапқы жасқа байланысты туопатия (БӨЛІМ): адамның қартаюымен байланысты кең таралған патология». Acta Neuropathologica. 128 (6): 755–766. дои:10.1007 / s00401-014-1349-0. ISSN  1432-0533. PMC  4257842. PMID  25348064.
  4. ^ Дуйкертс, Чарльз; Браак, Хейко; Брион, Жан-Пьер; Буэ, Люк; Дел Тредичи, Келли; Гедерт, Мишель; Холлидей, Гленда; Нейман, Мануэла; Спиллантини, Мария Гразия; Толнай, Маркус; Ухихара, Тошики (мамыр 2015). «Бөлім - Альцгеймер ауруының бөлігі». Acta Neuropathologica. 129 (5): 749–756. дои:10.1007 / s00401-015-1390-7. ISSN  1432-0533. PMC  4405349. PMID  25628035.
  5. ^ Джеллингер, Курт А .; Алафузофф, Ирина; Аттемс, Йоханнес; Жағажай, Томас Г .; Кернс, Найджел Дж .; Кери, Джон Ф .; Диксон, Денис В .; Хоф, Патрик Р .; Химан, Брэдли Т .; Джек, Клиффорд Р .; Джича, Григорий А. (мамыр 2015). «Бөлім, классикалық спорадтық Альцгеймер ауруынан ерекшеленетін ерекше таопатия». Acta Neuropathologica. 129 (5): 757–762. дои:10.1007 / s00401-015-1407-2. ISSN  1432-0533. PMC  4534004. PMID  25778618.
  6. ^ а б Бессер, Лилах М .; Кери, Джон Ф .; Мок, Чарльз; Кукулл, Вальтер А. (2017-10-17). «Симптоматикалық және симптомсыз адамдарды біріншілік жасқа байланысты тауопатиямен салыстыру». Неврология. 89 (16): 1707–1715. дои:10.1212 / WNL.0000000000004521. ISSN  1526-632X. PMC  5644462. PMID  28916532.
  7. ^ а б в г. e f Джозефс, Кит А .; Мюррей, Мелисса Э .; Тосакульвонг, Нирубол; Уитвелл, Дженнифер Л .; Кнопман, Дэвид С .; Мачулда, Мэри М .; Вайганд, Стивен Д .; Бове, Брэдли Ф .; Кантарчи, Кежал (2017-02-03). «Тау агрегациясы бета-амилоид болмаған кезде когнитивті және гиппокампалы атрофияға әсер етеді: жасқа байланысты алғашқы тауопатияны клиникалық-бейнелеу-патологиялық зерттеу (Бөлім)». Acta Neuropathologica. 133 (5): 705–715. дои:10.1007 / s00401-017-1681-2. ISSN  1432-0533. PMC  6091858. PMID  28160067.
  8. ^ а б Санта-Мария, Исмаил; Хаггиаги, Ая; Лю, Синьмин; Вассершейд, Джессика; Нельсон, Питер Т .; Девар, Кен; Кларк, Лотарингия N .; Crary, Джон Ф. (2012-11-01). «MAPT H1 гаплотипі домбырамен басым деменциямен байланысты». Acta Neuropathologica. 124 (5): 693–704. дои:10.1007 / s00401-012-1017-1. ISSN  1432-0533. PMC  3608475. PMID  22802095.
  9. ^ а б Джефферсон-Джордж, Кира С .; Волк, Дэвид А .; Ли, Эдвард Б .; Макмиллан, Кори Т. (2017-03-16). «Бастапқы жасқа байланысты туопатия кезіндегі патологиялық ауыртпалыққа байланысты когнитивті төмендеу». Альцгеймер және деменция: Альцгеймер қауымдастығының журналы. 13 (9): 1048–1053. дои:10.1016 / j.jalz.2017.01.028. ISSN  1552-5279. PMC  5585025. PMID  28322204.
  10. ^ а б в Сен-Обер, Лауре; Лемоин, Лаетия; Чиотис, Константинос; Лузи, Антуан; Родригес-Виетес, Елена; Нордберг, Агнета (20 ақпан 2017). «Тау ПЭТ бейнелеу: қазіргі және болашақ бағыттары». Молекулалық нейродегенерация. 12 (1): 19. дои:10.1186 / s13024-017-0162-3. ISSN  1750-1326. PMC  5319037. PMID  28219440.
  11. ^ Пирс, Эйми Л .; Кавас, Клаудия Х. (2017-03-21). «Ескі жастағы деменция: Альцгеймер ауруынан тыс». PLOS Медицина. 14 (3): e1002263. дои:10.1371 / journal.pmed.1002263. ISSN  1549-1676. PMC  5360213. PMID  28323827.
  12. ^ а б в г. e Джозефс, Кит А. (2017-08-01). «Тау ақуызымен байланысты нейродегенеративті аурулар туралы қазіргі кездегі түсінік». Mayo клиникасының материалдары. 92 (8): 1291–1303. дои:10.1016 / j.mayocp.2017.04.016. PMC  5613938. PMID  28778262.
  13. ^ Браак, Хейко; Дел Тредичи, Келли (2014-12-01). «Au шөгінділері болмаған кезде патогенді патологиясы бар жағдайлар АД-мен байланысты патологиялық процестің бөлігі бола ма?». Acta Neuropathologica. 128 (6): 767–772. дои:10.1007 / s00401-014-1356-1. ISSN  1432-0533. PMID  25359108.
  14. ^ Дуйкертс, Чарльз; Браак, Хейко; Брион, Жан-Пьер; Буэ, Люк; Дел Тредичи, Келли; Гедерт, Мишель; Холлидей, Гленда; Нейман, Мануэла; Спиллантини, Мария Грация (2015-05-01). «Бөлім - Альцгеймер ауруының бөлігі». Acta Neuropathologica. 129 (5): 749–756. дои:10.1007 / s00401-015-1390-7. ISSN  1432-0533. PMC  4405349. PMID  25628035.
  15. ^ Джеллингер, Курт А .; Алафузофф, Ирина; Аттемс, Йоханнес; Жағажай, Томас Г .; Кернс, Найджел Дж .; Кери, Джон Ф .; Диксон, Денис В .; Хоф, Патрик Р .; Химан, Брэдли Т. (2015-05-01). «Бөлім, классикалық спорадтық Альцгеймер ауруынан ерекшеленетін ерекше таопатия». Acta Neuropathologica. 129 (5): 757–762. дои:10.1007 / s00401-015-1407-2. ISSN  1432-0533. PMC  4534004. PMID  25778618.
  16. ^ Хуанг, Ядун; Муке, Ленарт (2012-03-16). «Альцгеймер механизмдері және терапевтік стратегиялар». Ұяшық. 148 (6): 1204–1222. дои:10.1016 / j.cell.2012.02.040. ISSN  0092-8674. PMC  3319071. PMID  22424230.
  17. ^ а б Лазанья-Ривз, Кристиан А .; Кастильо-Карранца, Диана Л .; Герреро-Муньос, Маркос Дж .; Джексон, Джордж Р .; Кайед, Ракез (2010-11-30). «Нейротоксикалық Тау Олигомерлерін дайындау және сипаттамасы». Биохимия. 49 (47): 10039–10041. дои:10.1021 / bi1016233. ISSN  0006-2960. PMID  21047142.
  18. ^ а б в г. e f ж сағ Луо, Венджи; Ду, Фей; Родина, Анна; Чип, софорн; Ким, Джунгнам; Чжао, Ци; Мулик, Камалика; Агирре, Джулия; Ву, Ниан (2007-05-29). «Тауопатиялардағы нейродегенеративті фенотипті сақтау мен жеңілдетудегі жылу-шок ақуызының рөлі 90». Америка Құрама Штаттарының Ұлттық Ғылым Академиясының еңбектері. 104 (22): 9511–9516. дои:10.1073 / pnas.0701055104. ISSN  0027-8424. PMC  1890525. PMID  17517623.
  19. ^ а б в г. e Аннадурай, Нарендран; Агровал, Хушбоо; Джубак, Петр; Хайдуч, Мариан; Das, Viswanath (қараша 2017). «Микротүтікшелік аффинизмді реттейтін киназалар - бұл Альцгеймер ауруы үшін дәрі-дәрмектерге арналған потенциалды мақсат». Жасушалық және молекулалық өмір туралы ғылымдар. 74 (22): 4159–4169. дои:10.1007 / s00018-017-2574-1. ISSN  1420-9071. PMID  28634681.
  20. ^ а б в Можчинский, Александр Дж .; Ян, Вэнчэн; Хаммонд, Роберт; Анг, Ли Син; Күшті, Майкл Дж. (2017-01-11). «Threonine175, көптеген тауопатиялармен байланысты тау протеиніндегі жаңа патологиялық фосфорлану орны». Acta Neuropathologica коммуникациясы. 5 (1): 6. дои:10.1186 / s40478-016-0406-4. ISSN  2051-5960. PMC  5225652. PMID  28077166.
  21. ^ а б Санта-Мария, Исмаил; Аланиз, Мария Е .; Ренвик, Нил; Села, Каролина; Фульга, Тюдор А .; Вактор, Дэвид Ван; Тушл, Томас; Кларк, Лотарингия N .; Шеланский, Майкл Л. (2015-02-02). «МикроРНҚ-219 дисрегуляциясы Таудың транскрипциядан кейінгі реттелуі арқылы нейродегенерацияға ықпал етеді». Клиникалық тергеу журналы. 125 (2): 681–686. дои:10.1172 / JCI78421. ISSN  0021-9738. PMC  4319412. PMID  25574843.