NS5A - NS5A

HCV геномы

Құрылымдық ақуыз 5А (NS5A) Бұл мырышпен байланыстырушы және пролинге бай гидрофиль фосфопротеин басты рөл атқаратын Гепатит С вирустың РНҚ репликациясы.[1][2] Бұл жоқ димерлі форма болып көрінеді транс- мембраналық тікұшақтар.[3]

Құрылым

NS5A - бұл HCV геномынан аударылатын үлкен полипротеиннен алынған және аударудан кейінгі өңдеуден өтеді. құрылымдық емес ақуыз 3 (NS3) вирустық протеаза.[4] NS5A-ға тән ферменттік белсенділікке қарамастан, оның қызметі басқа құрылымдық емес (NS) вирустық және жасушалық ақуыздармен өзара әрекеттесу арқылы жүзеге асырылады.[2][4] NS5A фосфорланған екі формасы бар: р56 және р58, олар электрофоретикалық қозғалғыштығымен ерекшеленеді.[3] p56 негізінен С терминалының центрінде және қасында иесі бар жасушалық протеин киназасы арқылы фосфорланады, ал p58 - сериндерге бай аймақтың орталығында гиперфорилденген NS5A формасы.[3] NS5A N-терминалы 30 аа ампифатикалық α-спираль түзеді, бұл NS5A мен ассоциацияны модуляциялау үшін өте маңызды. ER мембранасы.[3][4] NS5A C-терминалындағы IFN-сезімталдықты анықтайтын аймақ (ISDR) күшті жұмыс істейтіні туралы хабарланды транс- NS5A-ның а ретінде жұмыс істейтінін болжайтын қызметті белсендіру транскрипциялық активатор.[3]

NS5A құрылымдық жағынан әр түрлі үш доменге ие: I домені альтернативті димерлі құрылым ретінде көрсетілді кристаллография, ал II және III домен ашылмай қалды.[1] Сонымен қатар, NS5A конформациялық икемділігі HCV инфекциясының бірнеше кезеңінде маңызды рөл атқарады.[1] Сондай-ақ, NS5A - бұл HCV репликациясы және жасуша ішілік оқшаулау кезінде маңызды компонент, бұл HCV-нің өмірлік циклын дұрыс түсінбеуі мүмкін.[1][4] Сонымен қатар NS5A полимеразаның белсенділігін модуляциялайтыны көрсетілген NS5B, an РНҚ-ға тәуелді РНҚ-полимераза (RdRp).[3] Бір қызығы, NS5A а болуы мүмкін РНҚ байланыстыратын ақуыз өйткені ол байланыстыра алады 3’UTR плюс және минус HCV РНҚ тізбектерінің.[3] Сонымен қатар, NS5A иесі жасушаларының қызметі мен HCV инфекциясы кезіндегі белсенділікті реттейтін негізгі медиатор болып табылады.[4] Сондықтан, NS5A оны реттеуге болатындығына байланысты HCV зерттеулерінде кеңінен зерттелген интерферон (IFN) хост жасушаларының реакциясы. NS5A вирустың репликациясын, жиналуын және шығуын реттеуге функционалды маңызды әсер ететіндіктен, бұл вирусқа қарсы терапевтік араласудың потенциалды мақсаты болып саналды.[1][4] Шынында да, NS5A-ға бағытталған шағын молекулалы дәрілер басқа дәрілерге қарағанда HCV инфекциясын бақылауда әлдеқайда жоғары күш көрсетті.[1] Сондықтан NS5A-ға қатысты зерттеулер бір молекулалы дәрі-дәрмектерді жобалауда және пегИФН-сыз тікелей әсер ететін вирусқа қарсы (DAA) аралас терапияда маңызды әсер етеді.[1]

Есірткіге қарсы мақсат

Көптеген вирусқа қарсы есірткі NS5A-ға бағытталған, мысалы. емдеу гепатит С, кейде ретінде сипатталады NS5A ингибиторлары:

Интрагендік комплементация

А кодталған полипептидтің бірнеше көшірмесі ген көбінесе мультиметр деп аталатын жиынтық құра алады. Мультиметр екі түрлі өндірілген полипептидтерден пайда болған кезде мутант аллельдер белгілі бір геннің аралас мультиметрі тек мутанттардың әрқайсысы құрған араластырылмаған мультимерлерге қарағанда үлкен функционалды белсенділік көрсете алады. Аралас мультиметр араластырылмаған мультиметрлерге қатысты функционалдылықты жоғарлатқанда, құбылыс деп аталады интрагенальды комплементация.

NS5A ақуызы мультиметр, бұл жағдайда димер болып табылады және репликация-ақаулы NS5A аллельдерінің интрагендік комплеменциясы Фриделл және басқалармен көрсетілген.[5] Әр түрлі NS5A мутантты аллельдері арасындағы жұптық комплементация сынағының негізінде олар үш комплементация тобын анықтады, олар РНҚ репликациясындағы NS5A-ның үш ерекше және генетикалық бөлінетін функцияларын анықтады.

Сондай-ақ қараңыз

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ а б c г. e f ж Белда, О; Targett-Adams, P (2012). «Гепатит С вирусымен кодталған NS5A ақуызының кіші молекулалық ингибиторлары». Вирустарды зерттеу. 170 (1–2): 1–14. дои:10.1016 / j.virusres.2012.09.007. PMID  23009750.
  2. ^ а б Хуанг, У; Сташке, К; Де Франческо, Р; Tan, SL (2007). «С гепатиті вирусының фосфорлануы NS5A құрылымдық емес ақуыз: фосфорлануға тәуелді вирустық РНҚ репликациясының жаңа парадигмасы?». Вирусология. 364 (1): 1–9. дои:10.1016 / j.virol.2007.01.042. hdl:2434/662845. PMID  17400273.
  3. ^ а б c г. e f ж Макдональд, А; Харрис, М (2004). «Гепатит С вирусы NS5A: ересек протеин туралы ертегілер». Жалпы вирусология журналы. 85 (Pt 9): 2485-502. дои:10.1099 / vir.0.80204-0. PMID  15302943.
  4. ^ а б c г. e f Ол, Y; Сташке, Калифорния; Тан, SL; Tan, SL (2006). «HCV NS5A: Жасушалық жолдар мен вирустың репликациясының көпфункционалды реттеушісі». PMID  21250384. Журналға сілтеме жасау қажет | журнал = (Көмектесіңдер)
  5. ^ Fridell RA, Valera L, Qiu D, Kirk MJ, Wang C, Gao M. Гепатит С вирусының интранагендік комплеменциясы NS5A РНҚ репликация-ақаулы аллельдері. Дж Вирол. 2013; 87 (4): 2320-2329. doi: 10.1128 / JVI.02861-12