Сәйкес молекулалық жұп анализі - Matched molecular pair analysis

Сәйкес молекулалық жұп анализі (MMPA) - бұл әдіс химинформатика тек екі химиялық өзгерумен ерекшеленетін екі молекуланың қасиеттерін салыстырады, мысалы, сутегі атомын хлормен алмастыру. Мұндай қосылыстардың жұптары сәйкес келген молекулалық жұптар (MMP) деп аталады. Екі молекуланың құрылымдық айырмашылығы аз болғандықтан, сәйкес келген молекулалық жұп арасындағы физикалық немесе биологиялық қасиеттің кез-келген эксперименталды түрде байқалатын өзгеруін оңай түсіндіруге болады. Бұл терминді алғаш рет Кени мен Садовски кітапта енгізген Есірткіні ашудағы химиоинформатика.[1]

Кіріспе

MMP тек аз ғана нүктелік өзгерісімен ерекшеленетін молекулалар жұбы ретінде анықталуы мүмкін (1-суретті қараңыз). Сәйкес молекулалық жұптар (ММП) кеңінен қолданылады дәрілік химия құрамды қасиеттердің өзгеруін зерттеу биологиялық белсенділік, дәл анықталған құрылымдық түрлендірулермен байланысты уыттылық, қоршаған ортаға қауіптілік және тағы басқалар. Молекула жұптарының бір нүктелік өзгерістері химиялық трансформация немесе молекулалық трансформация деп аталады. Әрбір молекулалық жұп белгілі бір трансформациямен байланысты. Трансформацияның мысалы ретінде бір функционалды топты басқасымен алмастыруға болады. Нақтырақ айтқанда, молекулалық трансформацияны бір, екі немесе үш бекіту нүктесі бар молекулалық фрагментті басқа фрагментке ауыстыру деп анықтауға болады. Көрсетілген контекстегі пайдалы молекулалық түрлендіру «маңызды» түрлендірулер деп аталады. Мысалы, трансформация химиялық қосылыстардың қажетті қасиетін жүйелі түрде төмендетуі немесе жоғарылатуы мүмкін. Статистикалық тұрғыдан белгілі бір қасиетке / қызметке әсер ететін түрлендірулер маңызды түрлендірулер деп аталады. Трансформация, егер ол меншікті мәнін «азайтуға» қарағанда көбінесе көбейтсе немесе керісінше болса, маңызды болып саналады. Осылайша, өсіп келе жатқан және кемитін жұптардың таралуы биномдық («әсер етпейді») үлестірілімінен белгілі бір p мәнімен (әдетте 0,05) айтарлықтай өзгеше болуы керек.

1-сурет: Үлгілік MMP (айырмашылықтар қызғылт сары түспен көрсетілген):

ММП негізіндегі талдаудың маңыздылығы

ММП негізіндегі талдау есептеу анализінің тартымды әдісі болып табылады, өйткені оларды алгоритмдік жолмен құруға болады және олар құрылымдық модификацияларды құрама жұптар деңгейінде химиялық қасиеттердің, соның ішінде биологиялық белсенділіктің өзгеруімен байланыстыруға мүмкіндік береді.[2][3][4]

Интерактивті QSAR модельдері

MMPA саласындағы өте пайдалы сандық құрылым - белсенділік байланысы (QSAR) модельдеу бойынша зерттеулер. QSAR модельдерінің бірі - оларды химиялық тұрғыдан түсіндіру қиын. Қарапайым сызықтық регрессиялық модельдерді түсіндіру оңай болса да, ең қуаттысы алгоритмдер сияқты нейрондық желілер, векторлық машина оңай түсіндірілмейтін болжамдарды беретін «қара жәшіктерге» ұқсас.[5] Бұл проблема QSAR моделінің дәрі-дәрмек химигіне шешім қабылдауда көмектесуіне нұқсан келтіреді. Егер қосылыс кейбір микроорганизмдерге қарсы белсенді болады деп болжанса, оның белсенділігінің қозғаушы факторлары қандай? Немесе белсенді емес деп болжанса, оның белсенділігін қалай модуляциялауға болады? QSAR моделінің қара жәшігі оның шешуші мәселелерді шешуіне жол бермейді. Болжалды MMP-ді қолдану модельдерді түсіндіруге және модель бойынша қай MMP-ді үйренгенін анықтауға мүмкіндік береді.[6] Модельде қайта шығарылмаған ММП эксперименттік қателіктерге немесе модельдің жетіспеушілігіне сәйкес келуі мүмкін (орынсыз дескрипторлар, мәліметтер тым аз және т.б.).

MMP-ді талдау (сәйкес молекулалық жұп) әсер ету механизмін түсіну үшін өте пайдалы болуы мүмкін. Дәрігер-химикті «белсенділік жартасы» қызықтыруы мүмкін. Белсенділік жартасы - бұл мақсатты белсенділікті айтарлықтай өзгертетін кішігірім құрылымдық модификация.

Cliff қызметі

Белсенділік жартастары құрылымдық түрлендірулер болып табылады, молекулалық қасиеттерге айтарлықтай әсер етеді. Әдетте, жартастарда SAR туралы жоғары мазмұн бар. Ұқсас қосылыстар жиынтығындағы кішігірім химиялық өзгерістер белсенділіктің үлкен өзгеруіне әкеледі. Белсенділік жартастарын бағалау ұқсастық пен потенциалдың айырмашылық критерийлерін мұқият қарастыруды қажет етеді[7][8][9]

ММП негізіндегі талдау түрлері

Сәйкес келетін молекулалық жұпты (MMPA) талдауларды екі түрге жіктеуге болады: бақыланатын және бақылаусыз MMPA.

Жетекшілік ететін MMPA

Бақыланатын MMPA-да химиялық түрлендірулер алдын-ала анықталады, содан кейін сәйкес келетін жұп қосылыстар мәліметтер жиынтығында және әр түрлендіру үшін есептелген соңғы нүктенің өзгерісі табылған.

Бақыланбайтын MMPA

Сондай-ақ автоматтандырылған MMPAs ретінде белгілі. A машиналық оқыту алгоритм мәліметтер жиынтығындағы барлық мүмкін болатын жұптарды алдын ала анықталған ережелер жиынтығына сәйкес табуға қолданылады. Бұл сәйкес келетін жұптардың саны мен ерекше түрлендірулерге әкеледі, олар әдетте процестің барысында мақсатты сипаттағы статистикалық маңызды өзгерістерге сәйкес келетін осы түрлендірулерді сәйкестендіру үшін сүзгіден өтеді, сәйкес келетін жұптар саны.

Сәйкес молекулалық қатарлар

Мұнда бір нүктеде ғана ерекшеленетін жұп молекулаларды қарастырудың орнына, бір нүктеде әр түрлі 2-ден көп молекулалар қатары қарастырылады. Сәйкес келетін молекулалық қатарлар ұғымын Вавер мен Бажорат енгізген.[10] Ұзын сәйкестендірілген қатарлар артықшылықты молекулалық трансформацияны көрсетеді, ал сәйкестендірілген жұптар аз ғана артықшылықты көрсетеді деген пікір бар.[11]

Шектеулер

Лигандтың потенциалын оңтайландыру үшін MMPA-ны үлкен химиялық мәліметтер базасында қолдану проблемалы болып табылады, өйткені құрылымдық трансформация жоғарылауы немесе төмендеуі мүмкін немесе мәліметтер жиынтығындағы әр түрлі қосылыстардың потенциалына әсер етпейді. Молекулалар жиынтығынан практикалық маңызды трансформацияны таңдау MMPA-дағы күрделі мәселе болып табылады. Сонымен қатар, белгілі бір молекулалық трансформацияның әсері түрлендірулердің химиялық контекстіне айтарлықтай тәуелді болуы мүмкін.[12][13]

Одан басқа, MMPA есептеу ресурстарына қатысты кейбір шектеулерге ұшырауы мүмкін, әсіресе көптеген байланыстырылатын байланыстары бар қосылыстардың мәліметтер базасымен жұмыс істегенде. Сонымен қатар, молекуланың ауыспалы бөлігіндегі атомдардың көп болуы комбинаторлық жарылыс проблемаларына алып келеді. Мұнымен айналысу үшін, үзілмелі байланыстардың саны және айнымалы бөліктегі атомдар саны мәліметтер базасын алдын-ала сүзуге пайдаланылуы мүмкін.

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ Кени, Питер В. Садовски, Дженс (2005). «11 тарау: Химиялық мәліметтер базасындағы құрылымды өзгерту». Опреада Тюдор И. (ред.) Есірткіні ашудағы химиоинформатика. Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. бет.271–285.
  2. ^ Гриффен, Эд; Лич, Эндрю Г .; Робб, Грэм Р .; Warner, Daniel J. (2011). «Дәрілік химия құралы ретінде сәйкес келетін молекулалық жұптар». Дж. Мед. Хим. 54 (22): 7739–50. дои:10.1021 / jm200452d. PMID  21936582.
  3. ^ Вассерманн, А.М .; Димова, Д .; Айер П; т.б. (2012). «Есептік дәрілік химияның жетістіктері: сәйкес молекулалық жұпты талдау». Есірткіні дамытуға арналған зерттеулер. 73 (8): 518–527. дои:10.1002 / ddr.21045.
  4. ^ Доссеттер, Александр Г .; Гриффен, Эдвард Дж .; Лич, Эндрю Г. (2013). «Дәрілік заттарды табудағы сәйкес молекулалық жұп талдау». Бүгінде есірткіні табу. 18 (15–16): 724–731. дои:10.1016 / j.drudis.2013.03.033. PMID  23557664.
  5. ^ Камминг және басқалар, қосылыстардың сапасын жақсартуға арналған химиялық болжамды модельдеу, Табиғи шолулар Drug Discovery 12, 948-962 (2013)
  6. ^ Сушко, Юрий; Новотарский, Сергий; Кёрнер, Роберт; Фогт, Йоахим; Абделазиз, Ахмед; Тетко, Игорь V (2014-12-11). «QSAR интерпретациялау және молекулалық оңтайландыру үдерісіне көмектесу үшін сәйкес молекулалық жұптарды болжауға негізделген». Химинформатика журналы. 6 (1): 48. дои:10.1186 / s13321-014-0048-0. PMC  4272757. PMID  25544551.
  7. ^ Stumpfe D, Bajorath J: Медициналық химиядағы белсенді жартастарды зерттеу. J Med Chem. 2012; 55 (7): 2932–2942 [1]
  8. ^ Stumpfe D, Ху Y, Димова Д, және басқалар: белсенді жартастарды түсінудің соңғы жетістіктері және олардың дәрілік химиядағы пайдасы. J Med Chem. 2014; 57 (1): 18-28.[2]
  9. ^ Ху Y, Stumpfe D, Bajorath J: белсенділік жартасы тұжырымдамасын алға жылжыту [v1; реф мәртебесі: индекстелген, http://f1000r.es/1wf ]. F1000Res. 2013; 2: 199.[3]
  10. ^ Вавер, Матиас; Бажорат, Юрген (2011). «Жергілікті құрылымдық өзгерістер, ғаламдық көріністер: графикалық ішкі құрылым ructure белсенділіктің өзара байланысы». Дж. Мед. Хим. 54 (8): 2944–2951. дои:10.1021 / jm200026b. PMID  21443196.
  11. ^ О'Бойл, Ноэл М .; Бостром, Джонас; Сайл, Роджер А .; Гилл, Адриан (2014). «Сәйкес молекулалық серияларды биологиялық белсенділікті оңтайландырудың болжамды құралы ретінде пайдалану». Дж. Мед. Хим. 57 (6): 2704–2713. дои:10.1021 / jm500022q. PMC  3968889. PMID  24601597.
  12. ^ Уорнер, Дж., Бридгланд-Тейлор, М. Х., Сефтон, С. Е. және Вуд, Д. Дж. Антигетит белсенділігін сәйкес молекулалық жұптарды талдау арқылы болжау. Мол. Хабарлау. 31, 365–368 (2012).
  13. ^ Хайдук, П.Ж .; Зауэр, Д.Р. (2008). «Жалпы химиялық алмастырғыштардың лигандтың потенциалына әсерін статистикалық талдау». Дж. Мед. Хим. 51 (3): 553–64. дои:10.1021 / jm070838y. PMID  18173228.