MEN1 - MEN1

MEN-1 ауруы туралы қараңыз 1 типті бірнеше эндокриндік неоплазия.
MEN1
3u84menin.png
Қол жетімді құрылымдар
PDBОртологиялық іздеу: PDBe RCSB
Идентификаторлар
Бүркеншік аттарMEN1, MEAI, SCG2, менин 1
Сыртқы жеке куәліктерOMIM: 613733 MGI: 1316736 HomoloGene: 7418 Ген-карталар: MEN1
Геннің орналасуы (адам)
11-хромосома (адам)
Хр.11-хромосома (адам)[1]
11-хромосома (адам)
Genomic location for MEN1
Genomic location for MEN1
Топ11q13.1Бастау64,803,510 bp[1]
Соңы64,811,294 bp[1]
РНҚ экспрессиясы өрнек
PBB GE MEN1 202645 s at fs.png
Қосымша сілтеме өрнегі туралы деректер
Ортологтар
ТүрлерАдамТышқан
Энтрез

4221

17283

Ансамбль

ENSG00000133895

ENSMUSG00000024947

UniProt

O00255

O88559

RefSeq (mRNA)

NM_001168488
NM_001168489
NM_001168490
NM_008583

RefSeq (ақуыз)

NP_001161960
NP_001161961
NP_001161962
NP_032609

Орналасқан жері (UCSC)Chr 11: 64.8 - 64.81 Mbжоқ
PubMed іздеу[2][3]
Уикидеректер
Адамды қарау / өңдеуТінтуірді қарау / өңдеу

Менің Бұл ақуыз адамдарда кодталған MEN1 ген.[4] Menin - бұл болжам ісік супрессоры байланысты 1 типті көптеген эндокриндік неоплазия (MEN-1 синдромы).[5]

In vitro Зерттеулер көрсеткендей, менин ядроға локализацияланған, екі функционалдыға ие ядролық локализация сигналдары, және арқылы транскрипциялық активацияны тежейді JunD. Алайда бұл ақуыздың қызметі белгісіз. Екі хабарлама анықталды солтүстік дақтар бірақ үлкенірек хабарлама сипатталмаған. Қысқа стенограмманың екі нұсқасы анықталды балама қосу кодтау реттілігіне әсер етеді. Альтернативті қосылу жүретін бес нұсқа 5 'UTR анықталды.[4]

Тарих

1988 жылы зерттеушілер Уппсала университетінің ауруханасы және Каролинка институты жылы Стокгольм картаға түсірді MEN1 ұзын қолына ген 11-хромосома.[6] Ген 1997 жылы клондалған.[7]

Геномика

Ген ұзын қолында орналасқан 11-хромосома (11q13) 64,570,985 және 64,578,765 негізгі жұптары арасында. Ол 10 экзоннан тұрады және 610-аминқышқыл ақуызын кодтайды.

Бүгінгі күні 1300-ден астам мутация туралы хабарланды (2010). Олардың көпшілігі (> 70%) кесілген формаларға әкеледі деп болжануда, геннің барлық жерлеріне шашыраңқы. Төрт - c.249_252delGTCT (83-84 кодондарында жою), c.1546_1547insC (516 кодонына енгізу), c.1378C> T (Arg460Ter) және c.628_631delACAG (210-211 кодтарында жою) 4,5%, 2,7%, 2,6% және 2,5% отбасылар.[5]

Клиникалық салдары

MEN1 фенотипі аутосомды-доминантты схема арқылы тұқым қуалайды және гипофиздің, қалқанша маңы безінің және ұйқы безінің неоплазмаларымен байланысты (3 «P»). Бұл неоплазиялар көбінесе қатерсіз (пайда болатын ісіктерге қарағанда) MEN2A ), олар аденомалар, сондықтан эндокриндік фенотиптер шығарады. MEN1 фенотипінің панкреатиялық презентациясы келесідей көрінуі мүмкін Золлингер-Эллисон синдромы.

MEN1 гипофиз ісіктері - бұл алдыңғы жасушалардың аденомалары, әдетте пролактиномалар немесе өсу гормонын бөлетін заттар. Ұйқы безінің ісіктері аралшық жасушаларын қамтып, гастринома немесе инсулинома тудырады. Сирек жағдайларда бүйрек үсті безі кортексінің ісіктері де көрінеді.

Қатерлі ісік ауруындағы рөлі

Көпшілігі тұқым немесе соматикалық мутациялар MEN1 генінде қысқартуды немесе кодталған мениннің болмауын болжайды, нәтижесінде MEN1 ісіктің супрессоры ретінде қызмет ете алмайды.[8] MEN1-дегі мұндай мутациялар кодталған мениннің генетикалық және эпигенетикалық механизмдерге енетін ақуыздармен ақаулы байланысымен байланысты болды.[9] Menin - инсулиномамен байланысты 621 аминқышқыл ақуызы[10] ол адаптердің рөлін атқарады, сонымен бірге транскрипциялық реттеу, жасушалардың бөлінуі, жасушалардың көбеюі және геномның тұрақтылығы сияқты жасушалардың өмірлік белсенділігіне қатысатын серіктес ақуыздармен әрекеттеседі. Инсулинома - ұйқы безінің 0,4% жиіліктегі нейроэндокриндік ісіктері.[дәйексөз қажет ] әдетте олар қатерсіз жалғыз ісіктер болып табылады, бірақ диагноз кезінде 5-12% қашықтықта метастаз болады.[11] Бұл отбасылық MEN-1 және спорадикалық ісіктер гетерозиготаның жоғалуы немесе MEN1 орналасқан 11q13 хромосома аймағынан немесе гендегі мутациялардың салдарынан пайда болуы мүмкін.[12][13]

MEN1 мутацияларына көбінесе фреймді жою немесе кірістіру кіреді, содан кейін мағынасыздық, миссенс, сплит-сайт мутациясы және геннің бір бөлігі немесе толық жойылуы, нәтижесінде ауру пайда болады патология.[14] Frameshift және мағынасыз мутациялар Болашақ белсенді емес және қысқартылған менин ақуызына әкеледі, ал қосылу орнындағы мутациялар дұрыс емес спринтталған мРНҚ-ға әкеледі. MEN1-нің Миссенс мутациясы өте маңызды, өйткені олар басқа белоктар мен молекулалармен байланысу және өзара әрекеттесу үшін қажет аминқышқылдардың өзгеруіне әкеледі. Менин көбінесе аймақта орналасқандықтан ядро,[15] бұл мутациялар жасушаның тұрақтылығына әсер етуі мүмкін және ақуыздың функционалды белсенділігіне немесе экспрессия деңгейіне әсер етуі мүмкін. Зерттеулер сонымен қатар онкогендік бұзылуларға қатысатын гендердегі аминқышқылдарының жалғыз өзгеруіне әкелуі мүмкін екенін көрсетті протеолитикалық деградация функцияны жоғалтуға және мутантты ақуыздың тұрақтылығының төмендеуіне әкеледі; ісік супрессоры генінің өнімдерін инактивациялаудың жалпы механизмі.[16][17] MEN1 генінің мутациясы мен жойылуы тұқым қуалайтын және спорадикалық гипофиз аденомаларының кіші тобын дамытуда да маңызды рөл атқарады және спорадикалық гипофиз аденомаларының шамамен 5% -ында анықталды.[18] Демек, геннің өзгеруі гипофиздің патогенетикалық механизмін білдіреді тумигенез әсіресе, басқа ақуыздармен, өсу факторларымен өзара әрекеттесу тұрғысынан қарастырған кезде, онкогендер туморигенезде ереже ойнайды.

MEN1 нақты функциясы белгісіз болғанымен Кнудсон «екі соққы» гипотезасы екендігіне дәлелді дәлелдер келтіреді ісікті басатын ген. MEN1 бір данасының отбасылық жоғалуы байланысты MEN-1 синдромы. Ісік тежегіші канцерогенез жүреді Кнудсонның «екі соққылы» моделі.[19] Бірінші соққы - бұл ұрықтың ерте сатысында дамыған гетерозиготалы MEN1 мутациясы, демек, туа біткен кезде барлық жасушаларда спорадикалық жағдайлар үшін болады немесе отбасылық жағдайда бір ата-анадан тұқым қуалайды. Екінші соққы - бұл MEN1 соматикалық мутациясы, көбінесе эндокриндік жасушада пайда болатын және жасушаларға ісік дамуына қажет тіршілік етуді қамтамасыз ететін үлкен жою.[20] MEN-1 синдромында көбінесе қалқанша маңы бездерінің, гипофиздің алдыңғы, эндокриндік ұйқы безінің және эндокринді ұлтабардың ісіктері көрінеді. Неғұрлым жиі өкпенің, тимустың және асқазанның нейроэндокриндік ісіктері немесе липома, ангиофибромалар және эпендимомалар сияқты эндокриндік емес ісіктерде неоплазмалар байқалады.[21]

Өкпенің 12 спорадикалық карциноидты ісігін зерттеу кезінде бес жағдай MEN1 генінің екі көшірмесін де инактивациялауға қатысты болды. Бес карциноидтың үшеуі типтік емес, екеуі типтік болды. Екі типтік карциноидтер жоғары пролиферация жылдамдығымен сипатталды митоздық индекс және күшті Ki67 зерттеудегі басқа типтік карциноидтерге қарағанда позитивтілік. Демек, зерттеу барысында MEN1 генінің инактивациясы бар карциноидты ісіктер, MEN1 гендерінің өзгерістері болмағандарға қарағанда, агрессивті молекулалық және гистопатологиялық ерекшеліктермен сипатталды.[22]

Өзара әрекеттесу

MEN1 көрсетілген өзара әрекеттесу бірге:

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ а б c GRCh38: Ансамбльдің шығарылымы 89: ENSG00000133895 - Ансамбль, Мамыр 2017
  2. ^ «Адамның PubMed анықтамасы:». Ұлттық биотехнологиялық ақпарат орталығы, АҚШ Ұлттық медицина кітапханасы.
  3. ^ «Mouse PubMed анықтамасы:». Ұлттық биотехнологиялық ақпарат орталығы, АҚШ Ұлттық медицина кітапханасы.
  4. ^ а б «Entrez Gene: MEN1 көптеген эндокриндік неоплазия I».
  5. ^ а б Thakker RV (Маусым 2010). «1 типті бірнеше эндокриндік неоплазия (MEN1)». Үздік тәжірибе және зерттеу. Клиникалық эндокринология және метаболизм. 24 (3): 355–70. дои:10.1016 / j.beem.2010.07.003. PMID  20833329.
  6. ^ Byström C, Larsson C, Blomberg C, Sandelin K, Falkmer U, Skogseid B, Oberg K, Werner S, Nordenskjöld M (наурыз 1990). «Ісіктерде картаны жою арқылы 11q13 хромосомасы шегінде MEN1 генін локализациялау». Америка Құрама Штаттарының Ұлттық Ғылым Академиясының еңбектері. 87 (5): 1968–72. Бибкод:1990PNAS ... 87.1968B. дои:10.1073 / pnas.87.5.1968. PMC  53606. PMID  1968641.
  7. ^ Chandrasekharappa SC, Guru SC, Manickam P, Olufemi SE, Collins FS, Emmert-Buck MR, Debelenko LV, Zhuang Z, Lubensky IA, Liotta LA, Crabtree JS, Wang Y, Roe BA, Weisemann J, Boguski MS, Agarwal SK, Кестер М.Б., Ким Ю.С., Хеппнер С, Донг Q, Шпигель А.М., Бернс АЛ, Маркс С.Ж. (сәуір 1997). «1 типті эндокриндік неоплазияның генін позициялық клондау». Ғылым. 276 (5311): 404–7. дои:10.1126 / ғылым.276.5311.404. PMID  9103196.
  8. ^ Agarwal SK, Lee Burns A, Sukhodolets KE, Kennedy PA, Obungu VH, Hickman AB, Mullendore ME, Whitten I, Skarulis MC, Simonds WF, Mateo C, Crabtree JS, Scacheri PC, Ji Y, Novotny EA, Garrett-Beal L , Ward JM, Libutti SK, Richard Alexander H, Cerrato A, Parisi MJ, Santa Anna-A S, Oliver B, Chandrasekharappa SC, Collins FS, Spiegel AM, Marx SJ (сәуір 2004). «MEN1 генінің молекулалық патологиясы». Нью-Йорк Ғылым академиясының жылнамалары. 1014 (1): 189–98. Бибкод:2004NYASA1014..189A. дои:10.1196 / жылнамалар.1294.020. PMID  15153434. S2CID  27333205.
  9. ^ Джотсна В.П., Малик Е, Бирла С, Шарма А (2015-01-01). «Сирек кездесетін инсулиномадағы MEN 1 генінің жаңалықтары - жағдайды бақылау». BMC эндокриндік бұзылыстары. 15: 44. дои:10.1186 / s12902-015-0041-2. PMC  4549893. PMID  26307114.
  10. ^ Chandrasekharappa SC, Guru SC, Manickam P, Olufemi SE, Collins FS, Emmert-Buck MR, Debelenko LV, Zhuang Z, Lubensky IA, Liotta LA, Crabtree JS, Wang Y, Roe BA, Weisemann J, Boguski MS, Agarwal SK, Кестер М.Б., Ким Ю.С., Хеппнер С, Донг Q, Шпигель А.М., Бернс АЛ, Маркс С.Ж. (сәуір 1997). «1 типті эндокриндік неоплазияның генін позициялық клондау». Ғылым. 276 (5311): 404–7. дои:10.1126 / ғылым.276.5311.404. PMID  9103196.
  11. ^ Schussheim DH, Skarulis MC, Agarwal SK, Simonds WF, Burns AL, Spiegel AM, Marks SJ (2001-06-01). «Көп типті эндокриндік неоплазия 1 типі: жаңа клиникалық және негізгі нәтижелер». Эндокринология және метаболизм тенденциялары. 12 (4): 173–8. дои:10.1016 / s1043-2760 (00) 00372-6. PMID  11295574. S2CID  32447772.
  12. ^ Thakker RV (сәуір 2014). «Көп типті эндокриндік неоплазия 1 тип (MEN1) және 4 тип (MEN4)». Молекулалық және жасушалық эндокринология. 386 (1–2): 2–15. дои:10.1016 / j.mce.2013.08.002. PMC  4082531. PMID  23933118.
  13. ^ Фридман Е, Сакагучи К, Бэйл А.Е., Фалчетти А, Стритен Е, Зимеринг М.Б., Вайнштейн Л.С., Макбрайд ВО, Накамура Ю, Брэнди МЛ (шілде 1989). «Отбасылық көптеген эндокринді 1 типті неоплазия кезіндегі паратироидтық ісіктердің клондылығы». Жаңа Англия медицинасы журналы. 321 (4): 213–8. дои:10.1056 / nejm198907273210402. PMID  2568586.
  14. ^ Lemos MC, Thakker RV (қаңтар 2008). «1 типті бірнеше эндокриндік неоплазия (MEN1): генді анықтағаннан кейінгі бірінші онжылдықта 1336 мутацияны талдау». Адам мутациясы. 29 (1): 22–32. дои:10.1002 / humu.20605. PMID  17879353. S2CID  394253.
  15. ^ Guru SC, Manickam P, Crabtree JS, Olufemi SE, Agarwal SK, Debelenko LV (маусым 1998). «1 типті эндокриндік неоплазияның (MEN1) генін анықтау және сипаттамасы». Ішкі аурулар журналы. 243 (6): 433–9. дои:10.1046 / j.1365-2796.1998.00346.x. PMID  9681840. S2CID  23149408.
  16. ^ Agarwal SK, Guru SC, Heppner C, Erdos MR, Collins RM, Park SY, Saggar S, Chandrasekharappa SC, Collins FS, Spiegel AM, Marx SJ, Burns AL (қаңтар 1999). «Menin JunD AP1 транскрипция факторымен өзара әрекеттеседі және JunD активтендірілген транскрипциясын басады». Ұяшық. 96 (1): 143–52. дои:10.1016 / s0092-8674 (00) 80967-8. PMID  9989505. S2CID  18116746.
  17. ^ Ягучи Х, Охкура Н, Цукада Т, Ямагучи К (2002). «Менин, эндокриндік неоплазияның 1 типті гендік өнімі, ісік метастазының супрессоры nm23 болған кезде GTP-гидролиздеу белсенділігін көрсетеді». Биологиялық химия журналы. 277 (41): 38197–204. дои:10.1074 / jbc.M204132200. PMID  12145286.
  18. ^ Zhuang Z, Ezzat SZ, Vortmeyer AO, Weil R, Oldfield EH, Park WS, Pack S, Huang S, Agarwal SK, Guru SC, Manickam P, Debelenko LV, Kester MB, Olufemi SE, Heppner C, Crabtree JS, Burns AL , Spiegel AM, Marks SJ, Chandrasekharappa SC, Collins FS, Emmert-Buck MR, Liotta LA, Asa SL, Lubensky IA (желтоқсан 1997). «Гипофиз ісіктеріндегі MEN1 ісік супрессор генінің мутациясы». Онкологиялық зерттеулер. 57 (24): 5446–51. PMID  9407947.
  19. ^ Knudson AG (желтоқсан 1993). «Антионогендер және адамның қатерлі ісігі». Америка Құрама Штаттарының Ұлттық Ғылым Академиясының еңбектері. 90 (23): 10914–21. Бибкод:1993 PNAS ... 9010914K. дои:10.1073 / pnas.90.23.10914. PMC  47892. PMID  7902574.
  20. ^ Маркс С.Ж., Агарвал СК, Кестер М.Б., Хеппнер С, Ким Ю.С., Эммерт-Бак М.Р., Дебеленко Л.В., Лубенский И.А., Чжуан З, Гуру СК, Маниккам П, Олуфеми С.Е., Скарулис MC, Допман Дж.Л., Александр РХ, Лиотта Л.А., Коллинз Ф.С., Чандрасехараппа СК, Шпигель AM, Бернс AL (маусым 1998). «1 типті эндокриндік неоплазияның генінің мутациясы және соматикалық мутациясы (MEN1)». Ішкі аурулар журналы. 243 (6): 447–53. дои:10.1046 / j.1365-2796.1998.00348.x. PMID  9681842. S2CID  20132064.
  21. ^ Metz DC, Jensen RT, Bale AE, Skarulis MC, Eastman RC, Nieman L, Norton JA, Friedman E, Larsson C, Amorosi A, Brandi ML, Marx SJ (1994). «І типтегі бірнеше эндокриндік неоплазия. Клиникасы және басқарылуы». Bilezikian JP, Левин М.А., Маркус, R (ред.). Паратироидтар. Нью-Йорк: Raven Press Publishing Co., 591-646 бет.
  22. ^ Дебеленко Л.В., Брамбилла Е, Агарвал С.К., Свалвелл Дж.И., Кестер М.Б., Лубенский И.А., Чжуан З, Гуру СК, Маниккам П, Олуфеми С.Е., Чандрасехараппа СК, Крабтри Дж.С., Ким Ю.С., Хеппнер С, Бернс А.Л., Шпигель А.М., Маркс С.Ж. , Liotta LA, Collins FS, Travis WD, Emmert-Buck MR (желтоқсан 1997). «Өкпенің спорадикалық карциноидты ісіктеріндегі MEN1 ген мутациясын анықтау». Адам молекулалық генетикасы. 6 (13): 2285–90. дои:10.1093 / hmg / 6.13.2285. PMID  9361035.
  23. ^ Jin S, Mao H, Schnepp RW, Sykes SM, Silva AC, D'Andrea AD, Hua X (шілде 2003). «Мен ДНҚ зақымдануын қалпына келтіруге қатысатын ақуыз - FANCD2-мен байланысады». Онкологиялық зерттеулер. 63 (14): 4204–10. PMID  12874027.
  24. ^ а б Heppner C, Bilimoria KY, Agarwal SK, Kester M, Whitty LJ, Guru SC, Chandrasekharappa SC, Collins FS, Spiegel AM, Marx SJ, Burns AL (тамыз 2001). «Ісік супрессоры ақуызы менин NF-каппаБ ақуыздарымен әрекеттеседі және NF-каппаB-транстактивациясын тежейді». Онкоген. 20 (36): 4917–25. дои:10.1038 / sj.onc.1204529. PMID  11526476.
  25. ^ Agarwal SK, Guru SC, Heppner C, Erdos MR, Collins RM, Park SY, Saggar S, Chandrasekharappa SC, Collins FS, Spiegel AM, Marx SJ, Burns AL (қаңтар 1999). «Menin JunD AP1 транскрипция факторымен өзара әрекеттеседі және JunD активтендірілген транскрипциясын басады». Ұяшық. 96 (1): 143–52. дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80967-8. PMID  9989505. S2CID  18116746.
  26. ^ Yokoyama A, Wang Z, Wysocka J, Sanyal M, Aufiero DJ, Kitabayashi I, Herr W, Cleary ML (шілде 2004). «Лейкоз прото-онкопротеин MLL менксі бар HET генінің экспрессиясын реттеу үшін SET1 тәрізді гистон метилтрансфераза кешенін құрайды». Молекулалық және жасушалық биология. 24 (13): 5639–49. дои:10.1128 / MCB.24.13.5639-5649.2004. PMC  480881. PMID  15199122.
  27. ^ Суходолец К.Е., Хикман А.Б., Агарвал С.К., Суходолец М.В., Обунгу В.Х., Новотный Е.А., Крабтри Дж.С., Чандрасехараппа СК, Коллинз Ф.С., Шпигель А.М., Бернс АЛ, Маркс С.Ж. (қаңтар 2003). «Репликация А-ның 32 килодальтонды суббірлігі MEN1 ісік супрессоры генінің өнімі - менинмен әрекеттеседі». Молекулалық және жасушалық биология. 23 (2): 493–509. дои:10.1128 / MCB.23.2.493-509.2003. PMC  151531. PMID  12509449.
  28. ^ Лопес-Эгидо Дж, Каннингем Дж, Берг М, Оберг К, Бонгкам-Рудлофф Е, Гобл А (тамыз 2002). «Менің глиальды фибриллярлы қышқыл ақуызбен және виментинмен өзара әрекеттесуі аралық жіпшелер желісі менин белсенділігін реттеудегі рөлін көрсетеді». Эксперименттік жасушаларды зерттеу. 278 (2): 175–83. дои:10.1006 / экср.2002.5575. PMID  12169273.

Әрі қарай оқу

  • Цукада Т, Ямагучи К, Камея Т (2002). «MEN1 гені және онымен байланысты аурулар: жаңарту». Эндокриндік патология. 12 (3): 259–73. дои:10.1385 / EP: 12: 3: 259. PMID  11740047. S2CID  30681290.
  • Конг C, Эллард S, Джонстон С, Фарид NR (қараша 2001). «Маврикийдегі 1Бурин типіндегі көптеген эндокриндік неоплазия: MEN1 мутациясы». Эндокринологиялық тергеу журналы. 24 (10): 806–10. дои:10.1007 / bf03343931. PMID  11765051. S2CID  71097157.
  • Thakker RV (2002). «Көптеген эндокриндік неоплазия». Гормондарды зерттеу. 56 Қосымша 1: 67-72. дои:10.1159/000048138. PMID  11786689. S2CID  85195319.
  • Stowasser M, Gunasekera TG, Гордон RD (желтоқсан 2001). «Біріншілік альдостеронизмнің отбасылық сорттары». Клиникалық және эксперименттік фармакология және физиология. 28 (12): 1087–90. дои:10.1046 / j.1440-1681.2001.03574.x. PMID  11903322. S2CID  23091842.
  • Камея Т, Цукада Т, Ямагучи К (2004). «Соңғы жетістіктер MEN 1 Гипофиз ісіктерінің патогенезін гендік зерттеу ». MEN1 генінің гипофиз ісігі патогенезін зерттеудегі соңғы жетістіктері. Гормондарды зерттеудің шекаралары. 32. 265-91 бет. дои:10.1159/000079050. ISBN  3-8055-7740-0. PMID  15281352.
  • Balogh K, Rácz K, Patócs A, Hunyady L (қараша 2006). «Менин және оның өзара әрекеттесетін ақуыздары: менин функциясын түсіндіру». Эндокринология және метаболизм тенденциялары. 17 (9): 357–64. дои:10.1016 / j.tem.2006.09.004. PMID  16997566. S2CID  8063335.
  • Lytras A, Tolis G (2006). «Өсу гормондарын бөлетін ісіктер: генетикалық аспектілер және жануарлар модельдерінен алынған мәліметтер». Нейроэндокринология. 83 (3–4): 166–78. дои:10.1159/000095525. PMID  17047380. S2CID  45606794.

Сыртқы сілтемелер