ГАМЛЕТ (ақуыз кешені) - HAMLET (protein complex) - Wikipedia

HAMLET (Адам Альфа-лактальбумині LEthal-ден Ісік жасушаларына дейін жасалған) - бұл күрделі альфа-лактальбумин және олеин қышқылы индукциялау үшін жасуша өсіру тәжірибелерінде көрсетілген жасуша өлімі ісік жасушаларында, бірақ сау жасушаларда емес.

HAMLET мүмкін химиотерапиялық агент қатерлі ісік жасушаларын жою қабілетімен.[1] Альфа-лактальбумин адам сүтінің негізгі ақуыз компоненті болып табылады. 1995 жылғы зерттеуде оны швед ғалымы Андерс Хеканссон (Андерс Хаканссон) тапты [2] деп аталатын мультиметрлі альфа-лактальбумин (MAL), адам сүтінің фракциясынан оқшауланған қосылыс казеин, пайда болған нәрсені тудырды апоптоз адамның өкпенің карцинома жасушаларында, пневмококк бактерияларында және басқа қоздырғыштарда, ал сау, дифференциалданған жасушаларда әсер етпейді. Бұл жағдайда керемет ем болды.[2] Ісікке қарсы белсенділікке жауапты белсенді компонент 2000 жылы табылды және альфа-лакталбумин кешені болып табылды олеин қышқылы.[3]

Адамның эндогендік альфа-лактальбумині кальций ионымен күрделі және а ретінде қызмет етеді кофактор лактоза синтезінде, бірақ ісікке қарсы қасиеттері жоқ. Альфа-лактальбуминді кальций ионының бөлінуіне және олеин қышқылының молекуласымен алмастыруға мүмкіндік беру үшін ішінара бүктеу керек. Ішінара бүктелген конформация үшін өте маңызды цитотоксичность мутагенездік зерттеулер көрсеткендей, толық ашылмаған альфа-лакальбумин HAMLET-тің функционалдық қасиеттерін сақтамайды.[4][5] Олеин қышқылы осы молекуланы жартылай ашылмаған күйінде тұрақтандыру үшін қажет. Соңғы бірнеше жыл ішінде HAMLET-тің құрылымы мен функциясын қосымша жұмыстар қосымша сипаттады және оның клиникалық қолданбалары қазір зерттелуде. Алайда, тиімді терапияны дамыту үшін HAMLET әсер ету механизмі туралы көбірек білу керек.

Қимыл механизмі

HAMLET митохондрия, протеазомалар мен гистондарды қоса алғанда көптеген жасуша органеллаларына тәуелсіз шабуылдар жасайды және жасушалық процестерге, мысалы, макроавтофагияға кедергі келтіреді. HAMLET жасуша бетімен байланысып, жасушаларға тез енетіні, ісік жасушалары сау, дифференциалданған жасушаларға қарағанда әлдеқайда көп ақуыз алатындығы көрсетілген. Оның ену механизмі нашар зерттелген, бірақ соңғы зерттеулер HAMLET кешеніндегі олеин қышқылымен өзара әрекеттесетіндігін көрсетті фосфатидилсерин және о-гликозилденген муцин плазмалық мембранада, олардың екеуі де ісік жасушаларының плазмалық мембранасында көп мөлшерде көрінеді, мүмкін бұл HAMLET ерекшелігін қамтамасыз етеді.[6]

HAMLET-тің ұяшыққа енген ең маңызды мақсаттарының бірі болып табылады митохондрия. Электронды микроскопия митохондрия қабығының физикалық зақымдануын анықтады және анализдер тапты цитохром с босату және іске қосу каскадтық каскад, ең көрнектілері - 2, 3 және 9 каспалары.[7] Жасушалардың өлуіне каспаза ингибиторлары кедергі келтірмейді BCL-2 немесе p53 мутагенез, бұл дәстүрлі апоптотикалық каспаза каскады жасуша өлімінің соңғы себебі емес екенін көрсетеді.

HAMLET-тің тағы бір мақсаты - бұл протеазома. 26S протеазомалары цитоплазмада көп мөлшерде жайылмаған HAMLET ақуызына жауап ретінде белсендіріледі, бірақ протеазоманың HAMLET деградациясы ерекше баяу жүреді. Сонымен қатар, in vitro зерттеулер көрсеткендей, HAMLET протеазоманың каталитикалық 20S суббірлігін байланыстыра алады және оның ферментативті белсенділігін өшіреді, бұл бұрын-соңды ешқандай ақуызға көрсетілмеген. Алайда, протеазома тежелуінің өзі ғана HAMLET туындаған жасуша өліміне жауапты емес сияқты, өйткені протеазома ингибиторлары HAMLET цитотоксикалығын төмендетеді.[8]

HAMLET сонымен бірге ядроға бағытталған, ол онымен әрекеттеседі гистондар транскрипциялық процестерге кедергі келтіру үшін. Зерттеулер көрсеткендей, HAMLET көбінесе ісік жасушасын басып алғаннан кейін бір сағат ішінде ядроға локализацияланған. Гамлет жеке гистон ақуыздарымен жоғары аффинизммен байланысады, спецификалық H2a, H2b, H3 және H4, сонымен бірге бүтін нуклеосомалық бірліктер. Бұл өзара әрекеттесу қайтымсыз блоктайды транскрипция белсендіруге әкеледі p53.[9] Бұл процесс гистон гиперацетилденуіне ұқсас екендігі дәлелденді және бұл анықталды гистон де-ацетилаза ингибиторлары HAMLET әсерін күшейтті.[10]

HAMLET жасушалары физиологиялық сипаттамаларын көрсетті макроавтофагия, жасушалық компоненттер деградация үшін лизосомалармен қосылатын қос қабықпен байланысқан көпіршіктерде секвестр болатын процесс. Сондай-ақ, жасушаларда деңгейлердің төмендеуі байқалды mTOR, макроавтофагияның белгілі ингибиторы. HAMLET жасушалары мен аминқышқылдарының аштық жағдайындағы жасушалары (макроавтофагияның белгілі бастамашысы) аутофагоцитотикалық ақуыздардың экспрессиясының заңдылықтарын көрсетті және макроавтофагия ингибиторларының қосылуына бірдей жақсы жауап берді.[11]

Зерттеу

Антибиотикалық адъювант

Әзірге HAMLET өздігінен антибиотиктермен бірге HAMLET бактериялардың көпшілігіне белсенді емес. Нақтырақ айтсақ, HAMLET жасай алады MRSA метициллин, ванкомицин, гентамицин және эритромицинге сезімтал бактериялар[12]

Ісіктер

Мұның қатерлі ісікке қарсы ем болатындығын анықтау үшін зерттеулер жүргізілуде.[1] Жануарлардың модельдері глиобластома болжамды жетістікпен зерттелді.[1] Адамдарға терапияның алғашқы сынағы терінің қатерсіз өсінділерінде болды сүйелдер және ешқандай жағымсыз әсерлерсіз оң нәтижелер көрсетті.[1]

Оны өкпе, тамақ, бүйрек, тоқ ішек, қуық, қуықасты безі, аналық без карциномаларында, сондай-ақ меланомаларда, глиобластомаларда және лейкоздарда зерттейді. Тінтуірдегі қуық қатерлі ісігін зерттеу несептегі TUNEL оң рак клеткаларының төгілуіне әкеліп соқтырды, сау жасушаларға жағымсыз әсер етпейтін болды.[13]

Сондай-ақ қараңыз

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ а б c г. Ho C S, J; Ридстрем, А; Трульссон, М; Бельфорс, Дж; Дауыл, P; Путия, М; Надим, А; Svanborg, C (қазан 2012). «HAMLET: функционалдық қасиеттері және терапевтік әлеуеті». Болашақ онкология (Лондон, Англия). 8 (10): 1301–13. дои:10.2217 / фон.12.122. PMID  23130929.
  2. ^ а б Håkansson A, Jivotovsky B, Orrenius S, Sabharwal H, Svanborg C (1995 ж. Тамыз). «Адам сүтінің ақуызынан туындаған апоптоз». Proc. Натл. Акад. Ғылыми. АҚШ. 92 (17): 8064–8. дои:10.1073 / pnas.92.17.8064. PMC  41287. PMID  7644538.
  3. ^ Svensson M, Håkansson A, Mossberg AK, Linse S, Svanborg C (сәуір 2000). «Альфа-лактальбуминді ақуызға әкелетін апоптозға айналдыру». Proc. Натл. Акад. Ғылыми. АҚШ. 97 (8): 4221–6. дои:10.1073 / pnas.97.8.4221. PMC  18203. PMID  10760289.
  4. ^ Gustafsson L, Hallgren O, Mossberg AK, Pettersson J, Fischer W, Aronsson A, Svanborg C (мамыр 2005). «HAMLET ісік жасушаларын апоптоз арқылы өлтіреді: құрылымы, жасушалық механизмдері және терапия». Дж. Нутр. 135 (5): 1299–303. PMID  15867328.
  5. ^ Pettersson-Kastberg J, Aits S, Gustafsson L, Mossberg A, Storm P, Trulsson M, Persson F, Mok KH, Svanborg C (2009). «Қатерлі ақуыздар пайдалы бола ала ма? HAMLET ісі». Энн. Мед. 41 (3): 162–76. дои:10.1080/07853890802502614. PMID  18985467.
  6. ^ Halskau O, Underhaug J, Frøystein NA, Martínez A (маусым 2005). «Альфа-лактальбуминнің оның мембраналық байланыстыру қабілетіне байланысты конформациялық икемділігі». Дж.Мол. Биол. 349 (5): 1072–86. дои:10.1016 / j.jmb.2005.04.020. PMID  15913646.
  7. ^ Svanborg C, Agerstam H, Aronson A, Bjerkvig R, Düringer C, Fischer W, Gustafsson L, Hallgren O, Leijonhuvud I, Linse S, Mossberg AK, Nilsson H, Pettersson J, Svensson M (2003). «HAMLET ісік жасушаларын апоптозға ұқсас механизммен өлтіреді - жасушалық, молекулалық және терапиялық аспектілер». Adv. Қатерлі ісік ауруы. 88: 1–29. дои:10.1016 / S0065-230X (03) 88302-1. PMID  12665051.
  8. ^ Mok KH, Pettersson J, Orrenius S, Svanborg C (наурыз 2007). «ГАМЛЕТ, ақуыздарды бүктеу және ісік жасушаларының өлімі». Биохимия. Биофиз. Res. Коммун. 354 (1): 1–7. дои:10.1016 / j.bbrc.2006.12.167. PMID  17223074.
  9. ^ Düringer C, Hamiche A, Gustafsson L, Kimura H, Svanborg C (қазан 2003). «HAMLET ісік жасушаларының ядроларындағы гистондармен және хроматинмен әрекеттеседі». Дж.Биол. Хим. 278 (43): 42131–5. дои:10.1074 / jbc.M306462200. PMID  12888554.
  10. ^ Брест П, Густафссон М, Моссберг А.К., Густафссон Л, Веререр С, Хамиче А, Сванборг С (желтоқсан 2007). «Гистон деацетилаза ингибиторлары HAMLET-тің ісік әсерін күшейтеді». Қатерлі ісік ауруы. 67 (23): 11327–34. дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-07-1153. PMID  18056459.
  11. ^ Aits S, Gustafsson L, Hallgren O, Brest P, Gustafsson M, Trulsson M, Mossberg AK, Simon HU, Mograbi B, Svanborg C (наурыз 2009). «HAMLET (ісік жасушаларына өлімге әкелетін адамның альфа-лакальбумині) аутофагиялық ісік жасушаларының өлімін тудырады». Int. J. қатерлі ісік. 124 (5): 1008–19. дои:10.1002 / ijc.24076. PMID  19048621.
  12. ^ Маркс, LR; Клементи, EA; Хаканссон, AP (2013). «HAMLET қатысуымен стафилококкты метициллинге және басқа антибиотиктерге сенсибилизациялау Vitro және In Vivo». PLOS ONE. 8 (5): e63158. дои:10.1371 / journal.pone.0063158. PMC  3641093. PMID  23650551.
  13. ^ Моссберг А.К., Хоу Ю, Свенссон М, Холмквист Б, Сванборг С (сәуір 2010). «HAMLET емдеу қуық қатерлі ісігінің дамуын кешіктіреді». Дж.Урол. 183 (4): 1590–7. дои:10.1016 / j.juro.2009.12.008. PMID  20172551.

Сыртқы сілтемелер