Гликопротеидті Ib-IX-V рецепторлар кешені - Glycoprotein Ib-IX-V Receptor Complex

The GPIb-IX-V кешені молшылық мембрана рецептор шығу тегі күрделі мегакариоциттер және бетінде тек функционалды тромбоциттер.[1] Бұл, ең алдымен, тромбоциттердің адгезиясымен байланысуды жеңілдету арқылы алғашқы маңызды қадамға делдалдық етеді фон Уиллебранд факторы (VWF) сұйықтықтың жоғары ығысу стресс жағдайында зақымдалған суб-эндотелийде.[2][3] Бастапқы болғанымен лиганд өйткені GPIb-V-IX рецепторы VWF болып табылады, ол басқа бірқатар басқа заттармен байланысуы мүмкін лигандтар сияқты айналымда тромбин, P-таңдау, XI фактор, XII фактор, жоғары молекулалық салмақ кининоген Сонымен қатар бактериялар. GPIb-IX-V маңызды рөл ұсынады тромбоз, метастаз, және тромбоциттердің өмірлік циклі, және сияқты тромбоздық патологиялық процестердің бірқатарына қатысады инсульт немесе миокард инфарктісі.[1][2]

Молекулалық құрылым

Шолу

GPIb-IX-V төрт түрлі суббірліктен тұрады: GPIbα (молекулалық массасы (МВт) 135 kDa ), GPIbβ (MW 26 кДа), GPIX (MW 20 kDa) және GPV (MW 82kDa). Кешен GPIbα, GPIbβ және GPIX жоғары интеграцияланған етіп құрастырылған ақуыз 1: 2: 1 стехиометриядағы кешен; және бұл GPV-мен әлсіз байланысады, нәтижесінде жалпы стехиометриялық қатынас 1: 1 құрайды.[1][4][5][6]

Кешеннің әр суббірлігі I типті құрайды трансмембраналық (TM) ақуыз, ол а лейцинге бай қайталану (LRR) эктодомен (жасушадан тыс домен), бір трансмембраналық спираль және салыстырмалы түрде қысқа цитоплазмалық жетіспейтін құйрық ферментативті белсенділік.[1][7]

Рецептордың төрттік тұрақтануы ықпал етеді ковалентті және ковалентті емес өзара әрекеттесу. GPIbα суббірлігі мембрана-проксималь арқылы екі GPIbβ суббірліктерімен байланысқан дисульфидті байланыстар, ал GPIX өзін GPIb-мен ковалентті емес өзара әрекеттесу арқылы тығыз байланыстырады.[4][5][7] Барлық үш бірліктің ілеспе өрнегі GPIb-IX-ті тиімді өрнектеуге мүмкіндік беру үшін қажет тромбоцит жасуша беті және трансфекцияланған қытайлық хомяк (CHO) жасушаларындағы рецепторлардың экспрессиясын талдау осы суббірліктердің өзара әрекеттесуі оларды тұрақтандыруға әсер етеді.[1]

Мембрананың жоғарғы жағынан GPIb-IX проксимальды бөлігі қызыл түспен көрсетілген дисульфидті байланыстар GPIbα және GPIbβ арасында.

Төрт бөлімшенің әрқайсысы (GPIbα, GPIbβ, GPIX және GPV) лейцинге бай қайталанатын мотивтің бөлігі болып табылады. Бұл лейцинге бай қайталану дәйектілігі шамамен 24 құрайды аминқышқылдары ұзындығы не жеке, не жеке болып келеді тандем қайталанады жағында консервіленгендер бар N-терминал және C-терминалы дисульфидті цикл құрылымдары.[3] Дегенмен, бұл құрылымдық ұқсастықтар болғанымен, ерекше гендер әр түрлі болады хромосомалар туралы геном коды полипептидтер GPIb-V-IX кешенін құрайды.

Адамдардағы рецепторлардың компоненттерін кодтайтын төрт геннің қарапайым ұйымы бар, онда кодтау тізбегі бір шегінде болады экзон. Бұл GPIbβ генін қоспағанда, құрамында ан интрон 10 негіздер келесі кодонды бастаңыз.[3]

Адамның GPIbα 17-хромосомасындағы геннің өнімі, әсіресе 17p12, GPIbβ 22-хромосомадағы геннің өнімі, атап айтқанда 22q11.2, ал GPV және GPIX хромосомада 3 сәйкесінше 3q21 және 3q29-да кездесетін гендердің өнімі.[8] Қалыпты жағдайда барлық төрт молекула тек тромбоциттер тектес реңкте көрінеді. GPIbα, GPIbβ және GPIX тиімді болу үшін қажет биосинтез рецепторлардың және тромбоциттер мембранасында тығыз байланысты. Әдетте, бір суббірліктің болмауы бүкіл рецепторлар кешенінің беткі көрінісін айтарлықтай төмендетеді.[8][9]

GPIbα

A таспа диаграммасы бейнеленген кристалдық құрылым VPF A1 және тромбинмен байланысатын учаскелерді қоса алғанда, GPIbα N-терминалының домені.

GPIbα 610 амин қышқылынан тұратын (CD42b) негізгі суббірлік болып табылады және барлығына белгілі жасушадан тыс кешеннің лигандпен байланыстыратын учаскелері, мысалы: фон Уиллебранд факторының (VWF) A1 домені GPIbα N-терминал доменінде көрсетілгендей байланыс аймағына ие; ал тромбин байланыстыратын учаске құрамында сульфаты бар конформды түрде икемді қышқыл қалдықтары бар дәйектілікте болады тирозиндер.[1][3]

A таспа диаграммасы GPIbα суббірліктің әртүрлі компоненттерін бейнелеу.

GPIbα N-терминалы лейцинге бай қайталану аймағының кристалдық құрылымын бөлшектеу арасында бір дисульфидті байланыстың бар екендігін көрсетеді цистеин (Cys) N-қақпақты аймақта Cys4 және Cys17 қалдықтары, және C-тығындар аймағында екі дисульфидті байланыс (Cys209-Cys248 және Cys211-Cys264). Сонымен қатар, орталық параллель β-катушка аймағында лейцинге бай тандемнің жеті тандемі және олардың қатар тізбегі бар. Бұл параллель β-катушка аймағы қабаттарға қабаттасқан үш жақты катушкалардан тұрады және олардың екеуі бар аспарагин ретінде қызмет ететін қалдықтар (Asn21 және Asn159) N-гликозилдену сайттар. Лейцинге бай қайталану аймағынан кейін құрамында сульфатталған тирозиндер, жоғары О-гликозилденген макрогликопептид, шамамен 40-50 қалдықтың сабақты аймағы, бір трансмембраналық тізбек және 96 аминқышқылдың қалдықтары бар цитоплазмалық құйрықты қамтитын қышқыл қалдықтарына бай тізбек болып табылады. серин болуы мүмкін Ser587, Ser590 және Ser609 сияқты қалдықтар фосфорланған.[1][3]

GPIbβ, GPIX, GPV

GPIbβ (CD42c) құрамында 181 амин қышқылы бар. Жасушадан тыс доменде (эктодомен) лейцинге бай қайталану дәйектілігін қоршайтын N-қақпақты және С-қақпақты аймақтар екі өзара дисульфидті байланыстан тұрады. Сонымен қатар, GPIbα-мен салыстырғанда біршама аз қисық параллель β-катушка аймағын тудыратын лейцинге бай жалғыз қайталану бар. GPIbβ құрамында тек бір N-гликозилдену учаскесі бар (Asn41) және жасушадан тыс және трансмембраналық домендердің түйісуінде орналасқан Cys122 арқылы тромбоциттердің плазмалық мембранасына проксимальды GPIbα-мен байланысқан дисульфид.[1][3]

A таспа диаграммасы бейнеленген кристалдық құрылым GPIbβ жасушадан тыс домен. The N-терминал жоғарғы жағында, ойыс түрінде орналасқан β-жіптер оң жақта отырыңыз, ал дөңес ілмектер сол жақта орналасады. Дисульфидті байланыстар қатысады LRR аймақтары сары түспен көрсетілген.

GPIbβ цитоплазмалық доменінде 34 аминқышқылдарының тізбегі бар. Мембранаға іргелес аймақ негізгі қалдықтармен байытылған және алыста орналасқан Ser166 фосфорланған және тромбоциттерде рөлі бар сияқты цитоскелеттік қайта құру.

GPIX (CD42a) құрамында 160 амин қышқылы бар. Тек бір лейцинге бай қайталанатын дәйектілікке ие жасушадан тыс домен GPIbβ аналогымен 45% -дан астам сәйкестілікке ие. Алайда трансмембраналық және цитоплазмалық реттілік айтарлықтай ерекшеленеді. GPIX цитоплазмалық құйрығы қысқа, 8 қалдықтан тұрады және онымен байланысатыны белгісіз жасушаішілік белоктар. Бар цистеин трансмембраналық және цитоплазмалық домендердің тоғысында орналасқан қалдық (Cys154). GPV-нің жасушадан тыс доменінде құрамында екі өзара дисульфидті байланыс бар, құрамында N- және C-қақпақты аймақтары орналасқан лейцинге бай 13 қайталану бар. Одан кейін сабақты аймақ, трансмембраналық реттілік және негізгі қалдықтарға бай қысқа цитоплазмалық құйрық жалғасады.[1][3]

GPV арқылы GPIb-IX өзара әрекеттесуі трансмембраналық (TM) домендер. Кескін GPIbα трансмембрана спиралімен тікелей байланысу үшін GPIbα трансмембраналық спиральдың қол жетімділігін, сондай-ақ GPIX трансмембраналық спиральдың қол жетімді еместігін көрсетеді.

The GPV (CD42d) суббірлік трансмембраналық домендердің өзара әрекеттесуі арқылы ғана рецепторлық кешеннің GPIb-IX бөлігімен әлсіз байланысқан және GPIb-IX беткі өрнегіне аз әсер етеді, дегенмен GPIb-IX GPV-ді тиімді экспрессиялау үшін қажет.[1][6] Сонымен қатар, GPV VWF байланыстыру үшін маңызды болып көрінбейді сигнал беру.[7]

Аурудағы рөлі

GPIb-V-IX кешенінің ауытқулары тромбоциттердің аномалиялық көрінісі мен жұмысына алып келеді Бернард-Зулье синдромы (BSS), бұл шартты алдымен Бернард Дж және Сулие Дж.П сипаттаған.[10] Бұл сирек кездесетін тұқым қуалайтын қан кету бұзылысы аутосомды-рецессивті мұрагерлік және ұзаққа негізделген диагноз теріден қан кету уақыты, өте үлкен тромбоциттер саны азайтылған (макротромбоцитопения) және ақаулы ристоцетин - тромбоциттер агглютинациясы.[11]

Бернард Зулье синдромы тромбоциттер бетіндегі GPIb-IX экспрессиясының аздығымен немесе мүлдем болмауымен сипатталады, бұл өз кезегінде GPV-ге бірдей әсер етеді. BSS пациенттерімен байланысты бірқатар мутациялар болды, олар GPIbα, GPIbβ және GPIX-ге түсірілген, бұл тромбоциттерде комплекстің беткі қабатын тиімді экспрессиялау үшін барлық үш бірлік қажет екенін көрсетті.[7]

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ а б c г. e f ж сағ мен j Ли Р, Эмсли Дж (сәуір, 2013). «Тромбоциттер гликопротеинінің Ib-IX-V кешенін ұйымдастыру принципі». Дж. Тромб. Ең жақсы. 11 (4): 605–14. дои:10.1111 / jth.12144. PMC  3696474. PMID  23336709.
  2. ^ а б McEwan PA, Andrews RK, Emsley J (қараша 2009). «Галькопротеинді ибальфа ингибиторының кешенді құрылымы фон Виллебранд факторы антагонизмінің стерикалық және аллостериялық аралас механизмін анықтайды». Қан. 114 (23): 4883–5. дои:10.1182 / қан-2009-05-224170. PMID  19726719.
  3. ^ а б c г. e f ж Лопес Дж.А., Эндрюс Р.К., Афшар-Харган V, Берндт MC (маусым 1998). «Бернард-Зулье синдромы». Қан. 91 (12): 4397–418. дои:10.1182 / қан.V91.12.4397. PMID  9616133.
  4. ^ а б Du X, Beutler L, Ruan C, Castaldi PA, Berndt MC (мамыр 1987). «Ib гликопротеині мен IX гликопротеині бүтін тромбоциттер мембранасында толыққанды». Қан. 69 (5): 1524–7. дои:10.1182 / қан.V69.5.1524.1524. PMID  2436691.
  5. ^ а б Luo SZ, Mo X, Afshar-Kharghan V, Srinivasan S, López JA, Li R (қаңтар 2007). «Гликопротеин Ибальфа тыныштық тромбоцитінде 2 гликопротеин Иббета суббірліктерімен дисульфидті байланыс түзеді». Қан. 109 (2): 603–9. дои:10.1182 / қан-2006-05-024091. PMC  1785083. PMID  17008541.
  6. ^ а б Mo X, Liu L, López JA, Li R (қыркүйек 2012). «Трансмембраналық домендер тромбоциттік V гликопротеин мен гликопротеиндік Ib-IX кешенінің өзара әрекеттесуі үшін өте маңызды». Дж. Тромб. Ең жақсы. 10 (9): 1875–86. дои:10.1111 / j.1538-7836.2012.04841.x. PMC  3499136. PMID  22759073.
  7. ^ а б c г. McEwan PA, Yang W, Carr KH және басқалар. (Қараша 2011). «GPIb-IX кешенін төрттік кезеңмен ұйымдастыру және GPIbβ және GPIbβ / GPIX химералары анықтаған Бернар-Зулье синдромы туралы түсініктер». Қан. 118 (19): 5292–301. дои:10.1182 / қан-2011-05-356253. PMC  3217411. PMID  21908432.
  8. ^ а б Lanza F (2006). «Бернард-Зулье синдромы (геморрагипарлы тромбоцитарлық дистрофия)». Orphanet J сирек кездесетін диск. 1: 46. дои:10.1186/1750-1172-1-46. PMC  1660532. PMID  17109744.
  9. ^ Нурден А.Т. (тамыз 2005). «Тромбоциттер мен мегакариоциттердің сапалы бұзылулары». Дж. Тромб. Ең жақсы. 3 (8): 1773–82. дои:10.1111 / j.1538-7836.2005.01428.x. PMID  16102044.
  10. ^ Бернард Дж, Сулие Дж.П. (1948). «Sur une nouvelle variete de dystrophie thrombocythaire hemorragipare congenitale». Sem Hop Париж. 24: 3217–3223.
  11. ^ Страссель С, Дэвид Т, Эккли А және т.б. (Қаңтар 2006). «Бернард-Сулие пациентіндегі жаңа трансмембраналық және цитоплазмалық тізбектермен GPIb бета синтезі, нәтижесінде CHO жасушаларында GPIb ақаулы сигнализациясы пайда болды». Дж. Тромб. Ең жақсы. 4 (1): 217–28. дои:10.1111 / j.1538-7836.2005.01654.x. PMID  16409472.