Фтородезокуридилат - Fluorodeoxyuridylate

Фтородезокуридилат
5-фтореодексуридин монофосфат.svg
Атаулар
IUPAC атауы
натрий; [(2R, 3S, 5R) -5- (5-фтор-2,4-диоксопиримидин-1-ыл) -3-гидроксиосолан-2-ыл] метил сутегі фосфаты
Басқа атаулар
FdUMP
Идентификаторлар
3D моделі (JSmol )
Чеби
ЧЕМБЛ
ChemSpider
DrugBank
KEGG
UNII
Қасиеттері
C9H11FN2NaO8P
Молярлық масса348.155 г · моль−1
Өзгеше белгіленбеген жағдайларды қоспағанда, олар үшін материалдар үшін деректер келтірілген стандартты күй (25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Infobox сілтемелері

Фтородезокуридилат,[1] сонымен қатар FdUMP, 5-Фтор-2'-дезоксуридилат немесе 5-Фтор-2'-дезоксуридин 5'-монофосфат натрий тұзы деп аталатын молекула in vivo 5-фторурацилден немесе 5-фтородеоксуридиннен.

FdUMP өз-өзіне қол жұмсау ингибиторы ретінде әрекет етедітимидилат синтазы (TS). Дезоксинуклеотидті биосинтезді тежеу ​​арқылы FdUMP тез дамып келе жатқан өлім-қатерлі ісік ісіктерінің тез таралуын тоқтатады, сондықтан оны қатерлі ісікке қарсы емдеу ретінде кеңінен қолданады.

The Фторурацил (5-FU) молекуласы, а ретінде орындайды субстрат бөлігі кезінде каталитикалық цикл және ол тек уридиннен тиминді синтездеу кезінде, оны басқа молекулалармен біріктіріп, 5-FdUMP түзіп, тимидилат синтазасы функциясының қайтымсыз тежелуін тудырады. Бұл тежелу нуклеотидтер топтасуының тепе-теңдігіне алып келеді ДНҚ синтез.[2]

Функция

5-FU және флоксуридин, FdUMP прекурсорлары

Препарат 5-фторурацил (5-FU) бірінші болды антиметаболит TS ингибиторы ретінде қолданылады. Ол жасушаға дәл сол сияқты жеңілдетілген тасымалдау механизмі арқылы енеді урацил, екі молекуланың ұқсастығына байланысты (пішіні мен мөлшері ұқсас). Тасымалдаушы 5-ФУ-ны эндогендік молекула ретінде таниды. Кейіннен урацил мен 5-ФУ жасушалық интерьерге ену үшін бәсекелеседі және бұл молекулаға ең көп концентрациясы бар молекула кіреді.

5-FU әсер ету механизмі арқылы TS-ді тежеуі үшін алдымен оны бірқатар реакциялар арқылы биоактивті ету керек:

  • 5-FU 5-FdUMP-ге айналады (препараттың белсенді түрі), яғни TS шынымен мойындайтын және осылайша оны тежей алатын зат.
  • Сонымен қатар, 5-ФУ-дан кейінгі биоактивация жолы эндогендік субстратпен бірдей (урацил), бірдей қолданылады. ферменттер өзін-өзі биоактивтеу.

Басқа жақтан, флоксуридин (5-FUdR) - бұл сонымен қатар TS ингибирлейтін тағы бір препарат; оның биоактивация процесі 5-FU-ге қарағанда әлдеқайда қарапайым болғанымен, оны 5-FdUMP болу үшін тек фосфорландыру керек.

FdUMP Химиялық құрылымы

FdUMP ингибирлеу механизмдері

Бір рет 5-ФУ немесе 5-FUdR алдыңғы дәрілік заттар биоактивтелген, нәтижесінде FdUMP пайда болды, олар TS ферментімен танылады. Бұл орын алған кезде фермент конфорациялық өзгеріс арқылы кофактордың қосылуын қамтамасыз етеді 5,10-метиленететрагидрофолик[3] (5,10-CH2THF), бұл ферменттің жұмысына қажет. Бұл қосылыс біріктірілгеннен кейін тежелу реакциясы урацилмен жүретін басқа механизмнен басталады.

Реакция а цистеин белсенді ферменттің орналасқан жеріндегі қалдық пиримидин 2-позицияда. Осыған байланысты, C5 ферментті (TS), есірткіні (5-FdUMP) және кофакторды (5,10-CH2THF) қамтитын үшінші реттік кешен түзетін кофакторға шабуыл жасайды, бұл қайтымсыз.

Кешен пайда болғаннан кейін препарат өзінің белсенділігін жоғалтады, сондықтан ол өз қызметін орындайды және қалыптасқан коваленттік байланыстардың әсерінен инактивтелген күйінде қалатындықтан, суицид ингибиторы деп аталады.[4]

TS тежелуінің салдары

TS тежелуінің салдары

Бұл FdUMP қатысуымен жасуша өліміне әкелетін екі түрлі әдіс:

  • TS ингибирленген кезде, TMP төмендейді, басқалармен қатар, өйткені оны синтездеу мүмкін емес. Осыған байланысты dTTP (ДНҚ-ның ізашары нуклеотиді) де синтезделмейді, бұл тепе-теңдіктің өзгеруіне әкеледі нуклеотидтер, демек, ДНҚ синтезі мен қалпына келтіру механизмдерінде тиминнің болмауына байланысты өзгерістер болады жасуша өлімі.
  • Егер TS тежелуі болмаса, ферментті тежеудің орнына 5- FdUMP трифосфорилат (5-FdUTP) және субстрат ретінде қызмет ете алады. ДНҚ-полимераза. Демек, ол ДНҚ құрамына енеді және ол табиғи субстрат болмағандықтан, ол молекуланың тұрақсыздануын және тізбектің келесі үзілуін тудырады, мутаген рөлін атқарады және жасуша өлімін тудырады.

Функция туралы зерттеу

FdUMP интерактивті 3D химиялық құрылымы

Бұл зерттеудің мақсаты FdUMP, 5FU және 5-fluoro-2-desoxiuridine (FUdR) қоса алғанда әр түрлі молекулалардың TS тежелуіндегі тиімділікті салыстыру болды. Сондықтан ТС ингибирленуіне ТК тәуелділігі мен ерекшелігін анықтау үшін бірнеше жасуша сызықтары, соның ішінде тимидинкиназа тапшылығы (ТК) және тимидилат синтаза тапшылығы (ТС) қолданылды. Зерттеу көрсеткендей, FdUMP 5FU қарағанда үлкен күшпен жасушалық ересек әйелді тежеді.

Бұл тікелей ингибиторлар, мысалы, Raltitrexed және Pemetrexed бірге қолданылған. Сол фолий негізіндегі ингибиторлар бірдей клетка сызықтарымен фторопиримидиндерге қарағанда үлкен күшке ие болды. Таңқаларлықтай, Pemetrexed тіпті TS жетіспейтін жасушалардың жасушалық өсуін тежеді.

Нуклеотидаза және фосфатаза инкубациясы нәтижесінде FdUMP цитотоксический реакциясы төмендеді, демек, препарат жасушаларда төмендетілуі мүмкін.

In situ TS (TSIA) ингибирлеу сынағында 0,5 мкм FdUMP және 0,05 мкм FdUMP бар FM3A жасушалары 24 сағат ішінде әсер етті. Сонымен, TSIA бақылауы 1-7% төмендеді. Нуклеотидазаның және фосфатаза белсенділігінің тежелуі FdUMP әсерін төмендетеді, ал ТК жетіспейтін жасушаларда ингибирлеу әсері аз болған.

FdUMP бұзылмаған ұяшықтарға да, активтендірілген жасушаларға да енуі мүмкін, оларда фосфорлану басталған. Қорытындылай келе, FdUMP TS-ді тікелей тежеу ​​арқылы кейбір жасушалардың FUdR қарсылығын тоқтата алады деген қорытындыға келді.

Адамның тоқ ішек жасушаларында медициналық қолдану

  • FA-FdUMP конъюгаты.[5] Қазіргі уақытта бірнеше фторопиримидинге байланысты химиотерапия 5-фторурацил (5-ФУ) сияқты емдеу, дәрі-дәрмектің хеморезистенттілігімен шектеледі. Бірақ FdUMP-дің коньюгациясы көрсетілген фолий қышқылы (FA) а фосфодиэстер байланыстыру адамның және 5-ФУ-ға төзімді колоректалды цитотоксиканың жақсарғанын көрсетеді ісік жасушалары. Сондықтан FA-FdUMP конъюгаты іс жүзінде 5-ФУ-ға төзімді қатерлі ісіктерді емдеу үшін өте пайдалы.
  • Аденокарцинома тоқ ішек жасушаларында (ДНҚ зақымдануы).[6][7][8] Адамның ішектің аденокарцинома жасушаларына қатысты 5-FU және FdUMP мүмкіндіктерін салыстыру кезінде екі препарат та индукциялауы мүмкін екендігі көрсетілген апоптоз, дегенмен олардың әсері жасушалық цикл прогрессия басқаша. Екінші жағынан, жасуша циклінің тоқтау сәтіндегі айырмашылық екі препарат әр түрлі бақылау нүктелерінің активтенуіне әкелуі мүмкін бастапқы ДНҚ зақымдалуының әр түрлі типтерін тудырады және осылайша ДНҚ-ны қалпына келтірудің әртүрлі жолдарын ұстанады.

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ «Ingebook - BIOQUÍMICA 7ED - Con aplicaciones clínicas». www.ingebook.com. Алынған 2019-10-24.
  2. ^ Собич, Юстына; Прокопович, Малгорзата; Маж, Пиотр; Уилк, Пиотр; Зелинский, Збигнев; Фречик, Томаш; Род, Войцех (2019-10-15). «Тимидилат синтаза-катализденетін, тетрагидрофолатқа тәуелді 5-FdUMP әсерінен өзін-өзі инактивациялау». Биохимия және биофизика архивтері. 674: 108106. дои:10.1016 / j.abb.2019.108106. ISSN  1096-0384. PMID  31520592.
  3. ^ «Mathews / van Holde / Ahern 3rd Edition». www.uaz.edu.mx. Алынған 2019-10-24.
  4. ^ Мэтьюз, Кристофер (қаңтар 1963). «5-фтородезуридилаттың әсерінен тимидилат синтетазасының фагпен индукциясы».
  5. ^ Лю, Цзинцян; Колар, Кэрол; Лоусон, Терренс А .; Гмайнер, Уильям Х. (2001-08-01). «Химорезистентті жасушаларға дәрі-дәрмектерді мақсатты түрде жеткізу: FdUMP фолий қышқылын туындыландыру [10] адамның 5-фу-төзімді колоректальды ісік жасушаларына цитотоксикалығын күшейтеді». Органикалық химия журналы. 66 (17): 5655–5663. дои:10.1021 / jo005757n. ISSN  0022-3263. PMID  11511236.
  6. ^ Лю, Цзинцян; Колат, Джефф; Андерсон, Джеймс; Колар, Кэрол; Лоусон, Терренс А .; Талмадж, Джеймс; Гмайнер, Уильям Х. (1999-10-01). «Адамның колоректалды ісік жасушаларының көбеюін тежеу ​​кезіндегі 5-FU және FdUMP арасындағы оң өзара әрекеттесу». Антисептикалық және нуклеин қышқылының препараттарын жасау. 9 (5): 481–486. дои:10.1089 / oli.1.1999.9.481. ISSN  1087-2906. PMID  10555156.
  7. ^ Матуо, Рената; Соуса, Фабрисио Гармус; Escargueil, Александр Е .; Гривичич, Ивана; Гарсия ‐ Сантос, Даниел; Чиес, Хосе Артур Бого; Сафи, Дженифер; Ларсен, Аннет К.; Анрикес, Джоао Антонио Пегас (2009). «5-Фторурацил және оның белсенді метаболиті FdUMP адамның SW620 ішек аденокарцинома жасушасы сызығында ДНҚ зақымдайды». Қолданбалы токсикология журналы. 29 (4): 308–316. дои:10.1002 / jat.1411. ISSN  1099-1263. PMID  19115314.
  8. ^ Гмайнер, Уильям Х .; Скрадис, Алан; Пон, Ричард Т .; Лю, Цзинцян (1999-06-01). «FdUMP-нің цитотоксичность және in Vivo толеранттылығы [10]: TS ингибирлеуші ​​нуклеотид FdUMP про-препанты». Нуклеозидтер мен нуклеотидтер. 18 (6–7): 1729–1730. дои:10.1080/07328319908044836. ISSN  0732-8311.