Эоксин - Eoxin

Эоксиндер қабынуға қарсы отбасы болу ұсынылған эйкозаноидтар (қабыну және иммундық жауаптарды реттейтін сигналдық қосылыстар). Оларды адам шығарады эозинофилдер (сынып ақ қан жасушалары ), діңгек жасушалары, L1236 Рид-Штернберг ұяшығы жолынан алынған Ходжкиннің лимфомасы және басқа да тіндер. Бұл жасушалар бастапқыда метаболиздену арқылы эоксиндерді түзеді арахидон қышқылы, an омега-6 (ω-6) кез-келген ферменттің көмегімен май қышқылы 15-липоксигеназа белсенділік. Осы алғашқы метаболикалық сатының өнімі, 15 (S) -гидропероксийикатсатраено қышқылы, содан кейін метаболизмге ұшырайтын бірдей ферменттер эоксиндер қатарына айналады 5-липоксигеназа арахидон қышқылы метаболизмінің өнімі, яғни. 5-Гидропероксия-эйкозатетраен қышқылы қатарына лейкотриендер.[1][2] Яғни, эоксиндер - 5,6-бөлінгендердің 14,15-бөлінген аналогтары лейкотриендер.[2][3]

15 липоксигеназ метаболиттерінің тығыз байланысты жиынтығы алынған анандамид (яғни этаноламин құрамында карбокс қалдықтарына дейін эфирленген арахидон қышқылы). Бұл эоксинге ұқсас метаболиттер эоксамидтер, сондай-ақ L1235 Рид-Стернберг жасушалары арқылы қалыптасады және Ходжкинс ауруында рөл ойнауды ұсынады.[4]

Эоксиндерге үлес қосуды ұсынды қабыну тыныс жолында аллергия және жекелеген түрлерінің дамуы және / немесе прогрессиясы қатерлі ісік, атап айтқанда Ходжкиннің лимфомасы (лейкоциттерден шыққан қатерлі ісік), простата обыры, және ішек карциномасы.[3]

Тарих және есім

Эоксиндер - 14,15 аналогы LTA4, LTC4, LTD4, және LTE4. Лейкотриендер мен 14,15-лейкотриендердің атаулары өте ұқсас болғандықтан, 14,15-лейкотриендер екі топты «лейкотриендер» деп атаудан туындауы мүмкін шатасуларды болдырмау үшін «эоксиндер» деп өзгертілді.[2][5] Эоксиндер өз атын осыдан алады эозинофилдер, олар бастапқыда көп мөлшерде табылған жасуша түрі.[2][5]

Түрлері

Келесі Биохимия бөлімінде көрсетілгендей, арахидон қышқылының 15-липоксигеназ метаболитінен сериялы түрде жасалынатын, химиялық тұрғыдан ерекшеленетін эоксиндердің 4 түрі бар,S) -гидропероксия-5З,8З,11З,13E-eicosatetraenoic қышқылы (яғни 15 (S) -HpETE):

Биохимия

15-липоксигеназа (яғни.) ALOX15 немесе ALOX15B метаболизмге ұшырайды арахидон қышқылы 15-ке дейін (S) -HpETE (қараңыз 15-гидроксикозатетраен қышқылы ); 15(S) Содан кейін -HPETE оның 14,15- түрлендіріледітранс-епоксид, 14,15-транс-эпоксид оксид-5З,8З,10E,13E-eicosatetraenoic қышқылы (яғни, Eoxin A4 (сонымен бірге EXA деп аталады4) 15-липоксигеназаның бірі арқылы. Содан кейін 15- (S) -HPETE метаболизденіп, 14 (R) -глютиотионил-15 (S) гидрокси-5З,8З,10E,13E-eicosatetraenoic қышқылы (мысалы, Eoxin C)4 немесе EXC4) конъюгациясы арқылы глутатион әрекеті арқылы лейкотриен С4 синтазы.[2][3][6] EXC4 құрамында глутатион бар (яғни γ-L-глутамил-L-цистеинилгликин) R 14. көміртегіге дейін конфигурациялау4 бұдан әрі D-L-глутамил қалдықтарын алып тастау арқылы метаболизденіп, EXD түзеді4 бұл өз кезегінде EXE түзу үшін глицин қалдықтарын жою арқылы метаболизденеді4.[2] Бұл метаболикалық трансформациялар ұқсас және сондықтан период-лейкотриендерге арналған арахидон қышқылының (яғни 5 (S) -HpETE) қышқылының 5-гидропероксиэкоцатетраеноций қышқылын метаболиздейтін ферменттер арқылы жүреді, LTA4, LTC4, LTD4, және LTE4.[2][3][6]

Эоксин түзетін жолдар тізбегі келесідей:[3][7][8]

  1. Арахидон қышқылы → 15(S) -гидропероксия-5З,8З,11З,13E-eicosatetraenoic қышқылы (15 (S) -HPETE)) арқылы 15-LOX-1 немесе мүмкін 15-LOX-2, яғни сәйкесінше ALOX15 және ALOX15B
  2. 15(S) -HPETE → EXA4 арқылы 15-LOX-1
  3. EXA4 → EXC4 арқылы LTC4 синтазы ака «глутатион S-трансфераза II»
  4. EXC4 → белгісіз арқылы EXD4 гамма-глутамилтрансфераза класс ферменті
  5. EXD4EXE4 арқылы анықталмаған дипептидаза класс ферменті

Арахидон қышқылы + O2 → 15(S)-HpETE → EXA4 → EXC4 → EXD4 → EXE4) метаболизм жолы лейкотриен түзетін жолға ұқсас (яғни Арахидон қышқылы + O2 → 5 (S) -HPETE → LTA4 → LTC4 → LTD4 → LTE4). EXA4, LXA-ға ұқсас4, EXC кезінде жылдам ағынды өнімдерге айналатын жасушаішілік аралық ретінде қарастырылады4, EXD4және EXE4, LTC-ге ұқсас4, LTD4, және LTE4, жасуша қызметін ынталандыратын жасушадан тыс агенттер ретінде қарастырылады.[2][3][6]

Дереккөздер

Адам сияқты 15-LOX-1 белсенділігіне бай жасушалар мен тіндер эозинофилдер, кіндіктен алынған діңгек жасушалары, мұрын полиптері аллергиялық заттардан, тыныс алу жолдарының эпителиалдық жасушаларынан және L1236 Рид-Штернберг жасушалары алады Ходжкин ауруы ісіктерден эоксиндер түзіледі.[2][3][6][9] EC4 сонымен қатар аллергенмен өңделген мини шошқалардың қанынан оқшауланған полиморфонуклеарлы нейтрофис пен эозинофилдердің қоспасымен жасалады және ECA4 тышқан эозинофилдерімен жасалады; 15-LOX-1 жетіспесе, бұл жасушаларда осы синтезді бастау үшін 12/15-липоксигеназа қолданылады деген болжам бар.[10] Шынында да, 12/15-липооксигеназа жетіспейтін тышқандар жабайы типті бақылау тышқандарымен салыстырғанда тыныс жолдарының әлсіреген қабыну реакциясын көрсетеді.[3]

Функция

Эоксиндер алғаш рет 2008 жылы анықталған және олар адамның физиологиясында немесе патологиясында қандай да бір рөлі бар екендігі әлі анықталмаған. Алайда, олардың өндірісі адамның эозинофилдерінде сияқты физиологиялық агонистермен ынталандырылады простагландин D2, лейкотриен C4, және интерлейкин 5.[2] Сонымен қатар, эоксиндер ex vivo адамның эндотелиалды қан тамырлары модель жүйесінде тамырлардың өткізгіштігін ынталандырады,[2] және 32 еріктілердің шағын зерттеуінде EXC4 эозинофилдермен ауыр және аспиринге төзбейтін астматиктерден оқшауланған, сау еріктілер мен жұмсақ астматикалық пациенттерден оқшауланған.[11] Бұл нәтижелер эоксиндердің қабынуға қарсы әрекеттері бар және ауыр демікпеге, аспиринмен туындаған астма ұстамаларына және мүмкін басқа аллергиялық реакцияларға қатысады деген ұсыныстарға әкелді. Кейінгі зерттеу аспиринге сезімтал және аспиринге төзімсіз астматикалық адамдардың дем шығарғандағы эоксин деңгейінің аспиринге қарсы болғаннан кейін көтерілмегендігін және аурудың ауырлығымен байланысты еместігін анықтады.[12]

Рид-Стернбург жасушаларының эоксиндерін өндіруі олардың Ходжкинс ауруының лимфомасына және, мүмкін, қуық асты безінің қатерлі ісігі, ішек қатерлі ісігі және басқа да қатерлі ісік түрлеріне қатысы бар деген болжам жасады.[3]

Эоксамидтер

Арахидон қышқылын эоксиндерге дейін метаболиздейтін дәл сол жолдар метаболизмге ұшырағандығы көрсетілген анандамид, N-арахидонойлетаноламин (яғни этаноламин құрамында этаноламин бар, құрамында карбоксий қалдықтары бар) олардың эоксолиндеріне ұқсас эоксамидтер жиынтығына, олардың құрамында этаноламин эфирі бар. Бұл метаболиттер EXA деп аталды4 этанол амид, EXC4 этанол амид, EXD4 этанол амиді және EXE4 этанол амид. Бұл өнімдерді анадамидпен ұсынылған L1236 Reed Sternberg ұяшық желісі құрды; eoxamideA ұсынылған адам тромбоциттері4 өндірілген EXC4 этанол амид, EXD4 этанол амиді және EXE4 этанол амид. Осы этанол амидті метаболиттердің белсенділігі мен қызметі туралы хабарланбаған.[4]

Сондай-ақ қараңыз

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ Greene ER, Huang S, Serhan CN, Panigrahy D (қараша 2011). «Эйкозаноидтардың қатерлі ісік кезінде қабынуын реттеу». Простагландиндер Басқа липидті медиат. 96 (1–4): 27–36. дои:10.1016 / j.prostaglandins.2011.08.004. PMC  4051344. PMID  21864702. Арахидон қышқылының метаболизмінің өнімі болып табылатын аутакоидты медиаторлардың жақсы зерттелген тобына мыналар жатады: простагландиндер, лейкотриендер, липоксиндер және цитохром P450 (CYP) биоактивті өнімдер. Бұл липидті медиаторлар жиынтықта эйкозаноидтар деп аталады және оларды сәйкесінше циклооксигеназа (COX 1 және 2), липоксигеназалар (5-LOX, 12-LOX, 15-LOXa, 15-LOXb) және цитохром Р450 бастамашылық ететін ферментативті жүйелер жасайды. . Бұл жолдар қабынуды, ауырсынуды, астманы, аллергияны және жүрек-қан тамырлары ауруларын емдеуге арналған мақұлданған дәрі-дәрмектердің мақсаты болып табылады.
  2. ^ а б c г. e f ж сағ мен j к Feltenmark S, Gautam N, Brunnström A, Griffiths W, Backman L, Edenius C, Lindbom L, Björkholm M, Claesson HE (қаңтар 2008). «Эоксиндер - бұл адамның эозинофилдерінде және мастикалық жасушаларында 15-липоксигеназа-1 жолымен өндірілетін проахиндік арахидон қышқылының метаболиттері». Proc. Натл. Акад. Ғылыми. АҚШ. 105 (2): 680–685. дои:10.1073 / pnas.0710127105. PMC  2206596. PMID  18184802.
  3. ^ а б c г. e f ж сағ мен Claesson HE (қыркүйек 2009). «Эоксиндер мен 15-липоксигеназа-1 биосинтезі мен биологиялық рөлі туралы, тыныс алу жолдарының қабынуы және Ходжкин лимфомасы туралы». Простагландиндер Басқа липидті медиат. 89 (3–4): 120–5. дои:10.1016 / ж.простагландиндер.2008.12.003. PMID  19130894.
  4. ^ а б Forsell PK, Brunnström A, Johannesson M, Claesson HE (2012). «15-липоксигеназа-1 және глутатион трансферазалары арқылы эаннамидтің эоксамидтерге метаболизмі». Липидтер. 47 (8): 781–91. дои:10.1007 / s11745-012-3684-z. PMID  22684912.
  5. ^ а б «Еуропалық патенттік спецификация: ЭОКСИН ҚАЛЫПТАСТЫРУЫНЫҢ МОДУЛЯТОРЛАРЫН АНЫҚТАУ ӘДІСТЕРІ» (PDF). www.lens.org. 18 тамыз 2010 ж. 26. Алынған 5 қаңтар 2015. Эозинофилдер осы жаңа метаболиттердің қайнар көзі болғандықтан, 5-LO жолы арқылы өндірілген қосылыстармен шатастырмау үшін 14,15-лейкотриеннің орнына эоксин атауын ұсынамыз. Сонымен, 14,1 5-лейкотриен A4, C4, D4 және E4 атаулары сәйкесінше eoxin (Eox) A4, EoxC4, EoxD4 және EoxE4-ке ауыстырылады (33-сурет). Эоксиндер ешқашан адам жасушаларында арахидон қышқылынан түзілетіні туралы хабарланған емес. Адамның базофилдері ертерек экзогендік 14,15-лейкотриен A4-ті 14,15-лейкотриен C4 (33) 14 (R), 15 (s) -DHETE-ге айналдыратыны анықталған
  6. ^ а б c г. Sachs-Olsen C, Sanak M, Lang AM, Gielicz A, Mowinckel P, Lødrup Carlsen KC, Carlsen KH, zczeklik A (2010). «Эоксиндер: балалық астма кезіндегі жаңа қабыну жолы». Дж. Аллергия клиникасы. Иммунол. 126 (4): 859–867.e9. дои:10.1016 / j.jaci.2010.07.015. PMID  20920774.
  7. ^ «3. Эоксиндер». AOCS Lipid кітапханасы. 26 мамыр 2014. мұрағатталған түпнұсқа 6 наурыз 2015 ж. Алынған 5 қаңтар 2015. Жақында цистеинил-лейкотриендерге қатысты жаңа эйкозаноидтар адамның эозинофилдері мен діңгек жасушаларының 12/15-липоксигеназасының (15-LOX-1) өнімі ретінде сипатталды. Липоксигеназаның бастапқы өнімі 15-HPETE ферментпен әрекеттесіп, 14,15-эпоксидті, яғни A4 эоксинін шығарады, содан кейін лейкотриен биосинтезімен ұқсастығы бойынша бұл өз кезегінде глутатионмен реакцияға түсіп, C4 эоксинін шығарады деп саналады. одан D4 эоксині (Cys-Gly-мен байланысқан) және E4 эоксині (тек Cys-пен байланысқан). Цистеинил-лейкотриендер сияқты, эоксиндер де қабынуға қарсы күшті агенттер болып табылады. ... Эоксиндер демікпемен ауыратын науқастардың тыныс алу жолдарының қабынуында, ал Ходжкин лимфомасында, қабыну ауруының көптеген сипаттамалары бар қатерлі бұзылуларда пайда болды.
  8. ^ «Лейкотриендердің (LT) және эоксиндердің (EX) синтезі [Homo sapiens]». Реактом. Архивтелген түпнұсқа 2016 жылғы 2 наурызда. Алынған 7 қаңтар 2015.
  9. ^ Claesson HE, Griffiths WJ, Brunnström A, Schain F, Andersson E, Feltenmark S, Johnson HA, Porwit A, Sjöberg J, Björkholm M (2008). «Ходжкин Рид-Стернберг жасушалары 15-липоксигеназа-1 экспрессиялайды және in vivo эоксиндердің болжамды өндірушілері болып табылады: классикалық Ходжкин лимфомасының қабыну ерекшеліктері туралы жаңа түсінік». FEBS J. 275 (16): 4222–34. дои:10.1111 / j.1742-4658.2008.06570.x. PMID  18647347.
  10. ^ Brunnström Å, Backman L, Tryselius Y, Claesson HE (2012). «Шошқаның лейкоциттерімен эоксин С4 биосинтезі». Простагландиндер Лейкот. Essent. Май қышқылдары. 87 (4–5): 159–63. дои:10.1016 / j.plefa.2012.07.003. hdl:10616/41399. PMID  22921794.
  11. ^ Джеймс А, Дахам К, Бэкман Л, Бруннстрем А, Тингвал Т, Кумлин М, Эдений С, Дален SE, Дален Б, Клессон Х (2013). «Аспириннің демікпесі бар науқастардан оқшауланған эозинофильді гранулоциттерде эоксин С4, лейкотриен С4 және 15-HETE бөлінуіне әсері». Int. Арка. Аллергиялық иммунол. 162 (2): 135–42. дои:10.1159/000351422. PMID  23921438.
  12. ^ Mastalerz L, Sanak M, Kumik J, Gawlewicz-Mroczka A, Celejewska-Wójcik N, Cmiel A, zczeklik A (2012). «Аспиринге жоғары сезімталдықпен және онсыз демікпелі науқастарда бронхиальды аспирин шақыруынан кейін дем шығарған эйкозаноидтар: Пилоттық зерттеу». Аллергия журналы. 2012: 696792. дои:10.1155/2012/696792. PMC  3265180. PMID  22291720.

Сыртқы сілтемелер