Цилиндроциклофандар - Cylindrocyclophanes - Wikipedia

Цилиндроциклофандар класс циклофан, тобы хош иісті көмірсутектер екіден тұрады бензол ерекше құрылымға бекітілген сақиналар. Цилиндроциклофандар - табиғатта кездесетін, циклофандар цианобактериялар, және олардың ерекше молекулалық құрылымы мен қызықты биологиялық мүмкіндіктеріне байланысты зерттеуге болатын қызықты қосылыстар тобы екенін дәлелдеді, әсіресе оның цитотоксичность кейбір қатерлі ісік жасушаларының жолдарына.

Шығу тегі

Цилиндроциклофанға дейін циклофандар синтетикалық жолмен өндірілген. Алайда, цианобактериялардың мәдениеті Cylindrospermum lichenforme ісікке қарсы белсенділігі үшін бағаланды, сығынды жаңа қосылыстарға талданды және [7,7] парациклофан табылды. Циклофанның құрылымы анықталып, цилиндроциклофан А аталды.[1] Қосылыстардың байланысты класы ностоциклофандар сол зерттеу кезінде, бірақ цианобактериялардың басқа түрлерінен табылған Nostoc linckia. Цианобактериялы қосылыстардың цитотоксичностьі туралы кейінгі зерттеуде вьетнамдық түрлерден қосылыстардың қосымша класы - карбамидоциклофандар табылды. Nostoc sp.[2]

Құрылым

Цилиндрроциклофандардың негіздік құрылымы

Цилиндроциклофандар - барлығы [7,7] парациклофандар, тек C-1, C-14, C-29 және C-33-те кездесетін функционалды топтарда ерекшеленеді. Қазіргі уақытта анықталған 16 цилиндросиклофан бар: цилиндрроциклофандар A - F,[3] A4 - A1, C4 - C1, F4және А.B4.[4]

A-F цилиндроциклофандары тек C-1-де (R) кездесетін функционалды топтарда ерекшеленеді1) және C-14 (R3), және тек функционалды топтар қатысады гидроксил (OH) және ацетоксия (OAc) топтары. Цилиндроциклофандар A4 - A1, C4 - C1, F4және А.B4 сонымен қатар C-29 (R) бойынша функционалды топтары бар4) және C-33 (R2) және A-F цилиндроциклофандарынан негізінен галогенденген функционалды топтарымен ерекшеленеді. Белгілі цилиндроциклофанға арналған функционалды топтардың толық тізімін келесі кестеден қараңыз:

ЦилиндроциклофанR1R2R3R4
AOHHOHH
BOHHOAcH
COHHHH
Д.OAcHOAcH
EOAcHHH
FHHHH
A4OHCHCl2OHCHCl2
A3OHCH2ClOHCHCl2
A2OHCH3OHCHCl2
A1OHCH3OHCH2Cl
C4OHCHCl2HCHCl2
C3OHCH2ClHCHCl2
C2OHCH3HCHCl2
C1OHCH3HCH2Cl
F4HCHCl2HCHCl2
AB4OHCHBr2OHCHBr2

Цитоуыттылығы

Цилиндроциклофан А табылған кезде, ол цианобактерияларды бағалау кезінде болды Cylindrospermum lichenforme ісікке қарсы белсенділігі үшін.[1] Бұл көрсетілді Cylindrospermum lichenforme Шынында да KB және LoVo ісік жасушаларының сызықтары орташа цитотоксичностьға ие болды, және бұл цилиндроциклофанға жатқызылды. Алайда, бұл цитотоксичность тек ісік жасушаларында сақталмайды, бұл оның фармацевтикалық жолмен дамуын шектеуі мүмкін.[5] Буй және басқалар айтқандықтан, «цианобактериялар өте күрделі көздердің бірі ретінде анықталды табиғи өнімдер "[2] олардың биологиялық белсенділігі арқасында цилиндроциклофандардың цитотоксикалылығының механизмі туралы көбірек түсінік қалыптасты.

Иллинойс-Чикаго университетінің тобы цилиндроциклофанның цитотоксикалығын әрі қарай зерттеп, олардың әрекет ете алатындығын анықтады. протеазома ингибиторлары., әсіресе 20S протеазомасын тежейтін.[4] Функциясынан бастап протеазома зақымдалған немесе қажет емес ақуыздарды бөлшектеу болып табылады, бұл жасушалардың көбеюін жалғастыру үшін өте маңызды. Протеазома өз қызметін орындамаған кезде, апоптоз нәтиже беруі мүмкін. Иллинойс-Чикаго Университетінің тобы цилиндроциклофандардың А екенін анықтады4, A3және А.2 протеазоманың ең үлкен тежелуін көрсетті, оны R-де болатын дихлорметилді функционалды топқа жатқызды4. А, С, F цилиндроциклофандарының цитотоксикалығын зерттегенде, А, С-тен екі есе тиімді болды, бұл оның екі гидроксилді функционалды тобына, тек С-ге, ал Ф-ға бірде-біріне жатпайтынына байланысты болды. топтар бірге зерттелді, ең тиімді құрылым - дихлорметил және гидроксил топтарының кеңістікте бір-біріне «іргелес» болғаны анықталды.

Синтез

Цилиндроциклофандардың цитотоксикалығына байланысты осындай ерекше құрылымы мен қоздырғыш биологиялық мүмкіндіктері болғандықтан, оларды зертханада синтетикалық жолмен жасауға көптеген күш-жігер жұмсалды. Алғашқы әрекеттің бірі цилиндроциклофанның жалпы синтезі болды, ол 20 қадаммен 8,3% кірістілікпен орындалды.[6] Бұл цилиндроциклофанның басқа синтездерімен қатар, көп сатылы реакция механизмдеріне сүйенеді, әдетте Майерс редуктивті муфтасын қолданады және Ковальский эфирінің гомологы бастау алу үшін резорцинол сынықтары мен Danheiser benzаннотация көптеген функционалды топтары бар хош иісті сақиналарды тұрғызу.[5] Цилиндрроциклофанның бірінші жалпы синтезінен кейін А және F цилиндросиклофандарының толық синтезі жаңа олефин метатезасы димеризация каскады. Цилиндрроциклофан синтезі үшін бұл қадамдар санын 11-ге дейін азайтып, өнімділікті 22% дейін арттырды. Бұл процесті 8,1% кірістілікпен 16 сатылы реакцияда цилиндроциклофан А синтезіне қолдануға болады.[7] Циклодимеризацияны а-мен жұптастырған кезде кірістіліктің айтарлықтай өсуіне қол жеткізілді Рамберг-Бэклунд реакциясы, нәтижесінде А үшін 71% және F үшін 74% кірістілік пайда болады.[8]

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ а б Мур, Брэдли С .; Чен, Цзянь Лу; Паттерсон, Григорий М.Л .; Мур, Ричард Э .; Бринен, Линда С .; Като, Йоко; Кларди, Джон (1990). «[7.7] Көк-жасыл балдырлардан алынған парациклофандар». Дж. Хим. Soc. 112 (10): 4061–4063. дои:10.1021 / ja00166a066.
  2. ^ а б Буй, Ха Т. Н .; Янсен, Рольф; Фам, Hang T. L .; Мундт, Сабин (2007). «Вьетнамдық цианобактериялардан цитотоксикалық және антибиотикалық белсенділігі бар карбамидоциклофандар A-E, хлорланған парациклофандар. Nostoc sp «. Табиғи өнімдер журналы. 70 (4): 499–503. дои:10.1021 / np060324m.
  3. ^ Мур, Брэдли С .; Чен, Цзянь-Лу; Паттерсон, Григорий М.Л .; Мур, Ричард Э. (1992). «A-f цилиндрофифтерінің құрылымдары». Тетраэдр. 48 (15): 3001–3006. дои:10.1016 / S0040-4020 (01) 92244-6.
  4. ^ а б Хлипала, Джордж Е .; Мықты, Меган; Крунич, Алексей; Лантвит, Даниэль Д .; Шен, Ци; Портер, Кайл; Суонсон, Стивен М .; Орджала, Джимми (2010). «Цианобактериядан алынған протеазоманың ингибирлеуші ​​белсенділігі бар цилиндроциклофандар Nostoc sp «. Табиғи өнімдер журналы. 73 (9): 1529–1537. дои:10.1021 / np100352e. PMC  2964865. PMID  20825206.
  5. ^ а б Сиска, Сара. (-) - F цилиндроциклофанының жалпы синтезін тексеру [PDF құжаты]. Гарвард университетінің веб-сайты химия және химиялық биология кафедрасынан алынды: «Мұрағатталған көшірме» (PDF). Архивтелген түпнұсқа (PDF) 2010-07-14. Алынған 2013-05-09.CS1 maint: тақырып ретінде мұрағатталған көшірме (сілтеме)
  6. ^ Смит, Амос Б .; Козьмин, Сергей А .; Паоне, Даниэль В. (1999). «(-) - цилиндросиклофанның жалпы синтезі». Дж. Хим. Soc. 121 (32): 7423–7424. дои:10.1021 / ja991538b.
  7. ^ Смит, Амос Б .; Адамс, Кристофер М .; Козьмин, Сергей А .; Паоне, Даниэль В. (2001). «(-) - Олефин кросс-метатез реакциясының қайтымды табиғатын пайдаланатын цилиндроциклофандардың жалпы синтезі». Дж. Хим. Soc. 123 (25): 5925–5937. дои:10.1021 / ja0106164.
  8. ^ Николау, К. Sun, Ya-Ping; Корман, Генри; Сарлах, Дэвид (2010). «Циклодимерлеу және Рамберг-Бэклунд реакциясы арқылы А және F цилиндроциклофандарының асимметриялық жалпы синтезі». Angewandte Chemie. 49 (34): 5875–5878. дои:10.1002 / anie.201003500. PMC  3014728. PMID  20623817.