Карипорид - Cariporide

Карипорид
Cariporide-chemdraw.png
Клиникалық мәліметтер
Басқа атауларHOE642
ATC коды
  • жоқ
Идентификаторлар
CAS нөмірі
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ЧЕМБЛ
CompTox бақылау тақтасы (EPA)
Химиялық және физикалық мәліметтер
ФормулаC12H17N3O3S
Молярлық масса283.35 г · моль−1
3D моделі (JSmol )

Карипорид таңдамалы болып табылады Na+/ H+ айырбастау ингибитор. Карипориді белсенді түрде басатыны көрсетілген жасуша өлімі туындаған тотығу стрессі.[1]

Карипорид - күшті NHE1 ингибиторы онкологиялық ауруларды емдеу үшін де пайдалы болуы мүмкін.[2]

Қимыл механизмі

Карипорид бағытталғанды ​​тежейді Na+/ H+ алмастырғыш (NHE) изоформ 1, ол барлық жерде көрінеді және миокардтың рН реттелуіне қатысады.[3] Миокард кезінде ишемия, NHE активациясы Na ағынына әкеледі+ және, бойынша реперфузия, Na-ны өзгертеді+/ Ca2+ алмастырғыш және нәтижесінде жасушаішілік Ca шамадан тыс жүктеме пайда болады2+.[4] NHE1 тежеу ​​арқылы карипорид Na-ның ерте келуін шектейді+ және ишемия / реперфузия кезінде кардиопротекторлық әсер етеді.[4] Сонымен қатар, карипорид H-ден кейін жасушалық рН-нің қалыпқа келуін баяулатады+ ишемиямен туындаған ацидоздың әсерінен болатын реперфузия кезіндегі ағын.[4]

Карипорид ісік жасушаларында NHE1 тежелуі арқылы қатерлі ісікке қарсы терапия үшін жоғары таңдамалы мақсат ретінде қызмет ете алады деген болжам бар (Үздіксіз зерттеулерді қараңыз).[2]

Клиникалық зерттеулер

I кезең

NHE-активациясы және оның миокардтың зақымдануына әсері туралы эксперименттік зерттеулерден кейін карипорид І фазалық сынаққа NHE ингибирленуі өткізіліп жатқан науқастарда миокард функциясын растайтындығын тексеру үшін ұсынылды. тері астындағы транслюминальды коронарлық ангиопластика (PCTA).[5] Бұл соттың нәтижелері 2000 жылы жарияланды. 100 адамнан тұратын топ екі сынақ тобына орналастырылды. Бірінші топқа реперфузия алдында карипоридтің тамыр ішілік болюстің 40 мг дозасы берілді. Екінші топқа плацебо берілді. Инъекциядан кейінгі 21 күн ішінде карипорид тобындағы пациенттер плацебо тобына қатысты бірқатар жақсартулар көрсетті. Бұл сынақ кариоридпен NHE тежелуін ПКТА-дан кейінгі қалпына келтірудің тиімді әдісі болуы мүмкін екенін дәлелдеді.[5]

II кезең / III кезең: КҮЗЕТШІЛЕРДІ сынақтан өткізу

Жедел коронарлық синдром, соның ішінде инфаркт немесе тұрақсыз стенокардия - Америкада өлімнің бірінші себебі. Некрозға қарсы ишемия кезіндегі күзет (Гвардия) карипоридтің қауіп-қатер тобындағы науқастарда өлім-жітім мен миокард инфарктының төмендеуін анықтау үшін жүргізілді.[6] Бұл карипоридтің тиімділігі мен қауіпсіздігін анықтауға арналған алғашқы ауқымды сынақ болды. Сынақ 1997 жылдың мамырында басталды және науқастар 1999 жылдың сәуіріне дейін тіркелді. 23 елде барлығы 382 тергеу учаскелері таңдалды, олардың саны 11 590 пациентті құрады. Пациенттер төрт зерттеу тобы арасында бөлінді: плацебо, 20, 80 немесе 120 мг дозалары, күніне үш рет 60 минуттық инфузия түрінде.[7]

ГАРДИАНДЫҚ сот процесінің негізгі мақсаттары (1) өлім-жітімді немесе жағдайды бағалау болды миокард инфарктісі 36-да төрт сынақ тобында және (2) ауқымды қауіпсіздік пен жанама әсерлер карипоридпен байланысты. Нәтижелер көрсеткендей, 20 және 80 мг дозалары плацебо тобына статистикалық тұрғыдан ұқсас, ал 120 мг тобы 10% салыстырмалы қауіптің төмендеуін және ұқсас өлім көрсеткіштерін көрсетті.[8] Карипорид әр түрлі дәрілік концентрациядағы пациенттердің жекелеген кіші топтары үшін тиімділік көрсеткенімен, жалпы ГАРДИАНДЫ сынақ көрсеткендей, карипорид пациенттің миокард инфарктісі немесе өлім қаупін айтарлықтай төмендетпеді.[9]

Мұндай нәтижеге қарамастан, карипорид кейінгі кезеңдерде уәде бердікоронарлық артерияны айналдыру (CABG) науқастардың кіші тобы.[8] Мұнда хирургиялық операциядан кейінгі өлім-жітімнің 25% төмендеуі байқалды, бұл жоғары дозалар мен карипоридтің ұзақ уақытқа бөлінуі жоғары қауіпті науқастар үшін тиімді болуы мүмкін деген болжам жасады.[7]

III кезең: ЭКСПЕДИЦИЯЛЫҚ сынақ

Жүректің өткір жағдайындағы коронарлық құбылыстардың алдын-алу үшін натрий-протон алмасуының ингибирациясы (EXPEDITION) CABG операциясын алған пациенттерде карипоридтің тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалауға арналған III кезең сынақ болды. 5 761 науқас 2001 жылдың шілдесінен 2002 жылдың шілдесіне дейін қабылданды және екі сынақ тобына орналастырылды. Бірінші топқа келесі кестеде егжей-тегжейлі мөлшерлеу режимі келді:[10]

Алдын-ала180 мг, 1 сағат
<24 сағ40 мг / сағ
> 24 сағ. Кейінгі жұмыс, <48 сағ20 мг / сағ

Екінші топ плацебо қабылдады. Сынақ нәтижелері өлімнің немесе миокард инфарктісінің 20,3% -дан 16,6% -ға дейін статистикалық тұрғыдан төмендеуін көрсетті. Алайда жеке қараған кезде миокард инфарктісінің деңгейі 18,9% -дан 14,4% -ға дейін төмендеді, ал өлім 0,7% -ға өсті. Өлім-жітімнің артуына байланысты карипорид клиникалық сынақтардан өтпеді.[11] Алайда, бұл зерттеулер NHE ингибирлеуінің миокардқа қорғаныс беретіндігін және оның өлім-жітімге қолайсыз әсерін оның қорғаныш әсерінен ажырату бойынша зерттеулердің алғаш рет жүргізіліп жатқанын көрсетті.[12]

Дозалау

Барлық клиникалық зерттеулерде карипорид көктамырішілік инъекциямен енгізілді. Ерте клиникалық зерттеулер (І кезеңді қараңыз) артериялық хирургияға дейін 40 мг дозада плацебоға қатысты айтарлықтай жақсару байқалды.[5] Карипориді қабылдауға арналған ІІІ фазалық клиникалық зерттеулер де дозаға өте тәуелді деген қорытынды жасайды. Ертерек жүргізілген зерттеулерде карипоридтің жоғары дозалары (тәулігіне үш рет 120 мг) тиімділікті жоғарылатуы мүмкін екендігі көрсетілсе, ЭКСПЕДИЦИЯЛЫҚ сынақ осы жоғары дозалармен байланысты өлім-жітімнің жоғарылағанын анықтады.[11]

Жанама әсерлері

Карипоридке арналған ең үлкен клиникалық зерттеуде карипоридтің науқастарға айтарлықтай жағымсыз әсерлері анықталған жоқ (III кезеңді қараңыз: GUARDIAN Trial).[7] Алайда кейінірек жүргізілген клиникалық зерттеуде карипоридтен кейінгі CABG қолданған пациенттер үшін өлім-жітімнің дозаға тәуелділігі жоғарылағаны анықталды (III кезең: ЭКСПЕДИЦИЯЛЫҚ СЫНАҚТЫ қараңыз).[11]

Зерттеу

2003 жылы ЭКСПЕДИЦИЯ сынамасының нәтижелерінен бастап карипоридті зерттеу баяулады. Жоғары концентрациямен байланысты өлім қаупінің жоғарылауы және төмен концентрацияда тиімділіктің болмауы карипоридтің ишемия мен реперфузия кезінде кардиопротектор ретінде нарыққа жетуі екіталай.

Алайда карипоридті қатерлі ісікке қарсы емдеу ретінде жақында зерттеулер жүргізілді. NHE1 тежелуі арқылы карипорид апоптозға әкелетін рак клеткаларының ішкі қышқылдануын бастау механизмін қамтамасыз етуі мүмкін.[2] Қатерлі ісік жасушалары NHE1-ді жасушаішілік рН мен жасушадан тыс рН қамтамасыз ететін ерекше механизмде пайдаланады, ішкі қышқылдануды болдырмайды және Н ағуына әкеледі.+ ісік жасушаларынан.[2]

Патенттер

Карипоридті қолдануға қатысты алғашқы патент 1994 жылы 30 наурызда антиаритмиялық агент ретінде ұсынылды және 1997 жылдың 8 қаңтарында берілді.[13] Содан бері карипоридті қолдануға, жеткізуге және тергеуге бірнеше патенттер берілді. Алайда, ешқандай препарат карипоридпен мақұлданған және сатылмаған.

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ Тешима Ю, Акао М, Джонс СП, Марбан Е (қараша 2003). «Карипорид (HOE642), селективті Na + -H + алмасу тежегіші, митохондриялық өлім жолын тежейді». Таралым. 108 (18): 2275–81. дои:10.1161 / 01.CIR.0000093277.20968.C7. PMID  14568900.
  2. ^ а б в г. Harguindey S, Arranz JL, Polo Orozco JD, Rauch C, Fais S, Cardone RA, Reshkin SJ (қараша 2013). «Карипорид және басқа жаңа және қуатты NHE1 ингибиторлары ісікке қарсы потенциалды селективті дәрілер ретінде - қатерлі ісік ауруының жүз жылдық зерттеуінен кейінгі интегралды молекулалық / биохимиялық / метаболикалық / клиникалық тәсіл». Аударма медицина журналы. 11 (1): 282. дои:10.1186/1479-5876-11-282. PMC  3826530. PMID  24195657.
  3. ^ Кармазын М, Сойер М, Флигел Л (тамыз 2005). «Na (+) / H (+) алмастырғыш: жүрек терапевтік араласудың нысаны». Есірткінің ағымдағы мақсаттары. Жүрек-қан тамырлары және гематологиялық бұзылулар. 5 (4): 323–35. дои:10.2174/1568006054553417. PMID  16101565.
  4. ^ а б в Авкиран М (шілде 2001). «Миокардтың ишемиялық әсерін Na + / H + алмасу тежегіштерінен қорғау: потенциалды әсер ету механизмдері». Кардиологиядағы негізгі зерттеулер. 96 (4): 306–11. дои:10.1007 / s003950170037. PMID  11518185. S2CID  37767319.
  5. ^ а б в Rupprecht HJ, vom Dahl J, Terres W, Seyfarth KM, Richardt G, Schultheibeta HP және т.б. (Маусым 2000). «Жедел алдыңғы миокард инфарктісімен ауыратын науқастарда Na (+) / H (+) алмасу тежегіші карипоридтің кардиопротективті әсері». Таралым. 101 (25): 2902–8. дои:10.1161 / 01.cir.101.25.2902 ж. PMID  10869261.
  6. ^ Théroux P, Chaitman BR, Danchin N, Erhardt L, Meinertz T, Schroeder JS және т.б. (Желтоқсан 2000). «Қауіпті ишемиялық жағдайларда миокард инфарктісін болдырмау үшін натрий-сутегі алмастырғышты карипоридпен тежеу. ГАРДИЯЛЫҚ сынақтың негізгі нәтижелері. Некроздан ишемия кезінде күзет (GUARDIAN) тергеушілері». Таралым. 102 (25): 3032–8. дои:10.1161 / 01.cir.102.25.3032. PMID  11120691.
  7. ^ а б в Chaitman BR (2003). «ГАРДИАНДЫҚ сынақтың нәтижелеріне шолу: клиникалық салдары және 6 айлық өмір сүру кезіндегі жоғарылаған периоперативті CK-MB мәні». Жүрек хирургиясы журналы. 18 Қосымша 1 (Қосымша 1): 13–20. дои:10.1046 / j.1540-8191.18.s1.3.x. PMID  12691375.
  8. ^ а б Boyce SW, Bartels C, Bolli R, Chaitman B, Chen JC, Chi E және басқалар. (Тамыз 2003). «Кариборидімен натрий-сутегі алмасуының тежелуінің өлімге немесе миокард инфарктісіне жоғары қауіпті CABG хирургиялық науқастарындағы әсері: GUARDIAN зерттеуінің CABG хирургиялық когортының нәтижелері». Кеуде және жүрек-қан тамырлары хирургиясы журналы. 126 (2): 420–7. дои:10.1016 / s0022-5223 (03) 00209-5. PMID  12928639.
  9. ^ Кармазын М (мамыр 2000). «Коронарлық артерия ауруларын емдеу үшін карипоридтің фармакологиясы және клиникалық бағасы». Тергеуге арналған есірткі туралы сарапшылардың пікірі. 9 (5): 1099–108. дои:10.1517/13543784.9.5.1099. PMID  11060730. S2CID  19514839.
  10. ^ Груберг, Л. ЭКСПЕДИЦИЯ: Жүректің жедел жағдайындағы коронарлық жағдайлардың алдын алу үшін натрий-протон алмасуының тежелуі. жылы American Heart Association ғылыми сессиялары 2003 ж. 2003.
  11. ^ а б в Mentzer RM, Bartels C, Bolli R, Boyce S, Buckberg GD, Chaitman B және т.б. (Сәуір 2008). «Коронарлық артерияны айналып егетін науқастарда жүректің ишемиялық құбылыстарының қаупін азайту үшін карипоридімен натрий-сутегі алмасуының тежелуі: ЭКСПЕДИЦИЯЛЫҚ зерттеу нәтижелері». Кеуде хирургиясының шежіресі. 85 (4): 1261–70. дои:10.1016 / j.athoracsur.2007.10.054. PMID  18355507.
  12. ^ Avkiran M, Cook AR, Cuello F (сәуір 2008). «Жүректі қорғауға арналған Na + / H + алмастырғышты реттеуге бағыттау: RSKy тәсілі?». Фармакологиядағы қазіргі пікір. 8 (2): 133–40. дои:10.1016 / j.coph.2007.12.007. PMID  18222727.
  13. ^ EP 0589336, Ганс-Джохен Дж, Вейчерт А, Климан Х.В., Генрих Е, Шольц В, Удо А, «Бензойлгуанидиндер, оларды дайындау процесі және оларды аритмияға қарсы агенттер ретінде қолдану.»