Кандидат-ген - Candidate gene

The кандидат ген жүргізуге көзқарас генетикалық ассоциация зерттеулер арасындағы ассоциацияларға бағытталған генетикалық вариация алдын-ала көрсетілген қызығушылық гендерінің шеңберінде және фенотиптер немесе ауру жағдайы. Бұл айырмашылығы жалпы геномды ассоциацияны зерттеу Толығымен сканерлейтін (GWAS) геном жалпы генетикалық вариация үшін. Кандидаттардың гендері көбіне зерттеу негізінде таңдалады априори қарастырылып отырған қасиетке немесе ауруға геннің биологиялық функционалды әсерін білу.[1][2] Геномның спецификалық, биологиялық тұрғыдан маңызды аймақтарындағы аллельді вариацияға назар аударудың негізі - белгілі бір мутациялар қарастырылып отырған геннің қызметіне тікелей әсер етіп, зерттелетін фенотипке немесе аурудың күйіне әкеледі. Бұл тәсіл әдетте жағдайды бақылау «кандидат генінің бір аллелі ауруы жоқ адамдарға қарағанда ауруы барларда жиі кездеседі ме?» деген сұраққа жауап беруге тырысу.[1] Кандидат-гендер гипотезамен байланысты күрделі қасиеттер әдетте келесі GWAS-тарда қайталанбаған.[3][4][5] Кандидаттардың гендік зерттеулерінің осындай белгілердің негізінде жатқан нақты гендерге жарық түсіре алмауы жеткіліксіз деп танылды статистикалық күш.[6]

Таңдау

Сәйкес кандидаттардың гендері, әдетте, қарастырылып отырған ауруға белгілі биологиялық, физиологиялық немесе функционалды сәйкестігі негізінде таңдалады. Бұл тәсіл аурудың белгілі немесе теориялық биологиясы туралы бар білімдерге сүйенумен шектеледі. Алайда, молекулалық құралдар аурудың механизмдері туралы білуге ​​мүмкіндік береді және геномға қызығушылық тудыратын аймақтарды анықтайды. Жалпы геномды ассоциацияны зерттеу (GWAS) және сандық белгінің локусы (QTL) картаға түсіру бүкіл геном бойынша жалпы вариацияны зерттейді және сол арқылы ықтимал кандидаттың генінде немесе оған жақын қызығушылықтың жаңа аймағын анықтай алады. Микроаррай деректер зерттеушілерге жағдай мен бақылау арасындағы дифференциалды ген экспрессиясын зерттеуге мүмкіндік береді және қызығушылық тудыратын жаңа гендерді анықтауға көмектеседі.[7]

Ағзалар арасындағы үлкен өзгергіштік кейде қалыпты вариацияны ажыратуды қиындатуы мүмкін бір нуклеотидті полиморфизмдер (SNP) аурумен байланысты вариациясы бар кандидат-геннен.[8] Үлкен көлемдегі деректерді талдауда ең ықтимал нұсқаға әкелетін бірнеше басқа факторлар бар. Бұл факторларға SNP-дегі басымдықтар, гендердің функционалдық өзгеруінің салыстырмалы қаупі және байланыстың тепе-теңдігі СНП арасында.[9]

Сонымен қатар, онлайн-мәліметтер базасы арқылы генетикалық ақпараттың болуы зерттеушілерге қолданыстағы деректерді және жаңа кандидаттардың гендік мақсаттары үшін веб-ресурстарды өндіруге мүмкіндік береді.[10] Көптеген онлайндық мәліметтер базасы гендерді түр бойынша зерттеу үшін қол жетімді.

  • Ген - бұл түрлер бойынша көптеген гендердің фенотиптері, жолдары және вариациялары туралы ақпарат алуға мүмкіндік беретін мәліметтер базасының бірі.
  • Жолдардағы гендер арасындағы функционалдылықты зерттеген кезде Ген-онтологиялық консорциум осы қатынастарды картаға түсіруге көмектесе алады. GO жобасы гендік өнімдерді түрге тәуелді емес үш түрлі әдіспен сипаттайды: биологиялық процестер, жасушалық компоненттер және молекулалық функциялар. Бұл ақпаратты пайдалану жол туралы априорлық білімді арттыра алады және сол арқылы ықтимал кандидат генін таңдауға көмектеседі.
  • Topp Gene - бұл пайдаланушыларға функционалды аннотацияларды немесе желілік талдауды қолдану арқылы кандидаттардың гендеріне басымдық беруге мүмкіндік беретін тағы бір пайдалы дерекқор.[11] ToppGene зерттеушілерге кандидаттардың гендерінің үлкен жиынтығынан ықтимал кандидаттардың гендерінің бір бөлігін таңдауға көмектеседі, мүмкін жоғары өнімді геномдық технологиялар арқылы ашылған.
  • Lynx - бұл пайдаланушыларға функционалды аннотациялар мен гендердің жұптық ассоциация желілерін қолданумен кандидаттардың гендеріне басымдық беруге мүмкіндік беретін интеграцияланған жүйелік биология платформасы.[12] Lynx басымдылықты анықтаудың екі күрделі құралын ұсынады, Cheetoh[13] және PINTA,[14] пайдаланушыларға бүкіл геномнан үміткер гендерді таңдауға көмектесу, бұл белгілі бір ауруға немесе фенотипке ықпал ететін белгілі гендердің тізімі немесе келесі ұрпақтың гендерлік дифференциалды генінің тізбесі болуы мүмкін кіріс гендерінің тізіміне сәйкес келеді. РНҚ секвенциясы технология.

Кандидат-ген тәсіліне дейін

Кандидат-ген әдісі толығымен дамымай тұрып, аурудың күйіне байланысты гендерді анықтау үшін әр түрлі әдістер қолданылды. Бұл әдістер зерттелді генетикалық байланыс және позициялық клондау пайдалану арқылы а генетикалық экран және салыстырмалы тәуекел гендерін анықтауда тиімді болды Менделия аурулары.[9] Алайда, бұл әдістер бірнеше себептер бойынша күрделі ауруларды зерттеу кезінде онша пайдалы емес:[9]

  1. Күрделі аурулар басталу жасында да, ауырлық дәрежесінде де өзгереді. Бұл әр түрлі болуы мүмкін ену және экспрессивтілік.[15] Адамдардың көптеген аурулары үшін аурудың фенотипінің өзгермелі экспрессивтілігі норма болып табылады. Бұл зерттеу үшін белгілі бір жас тобын немесе фенотиптік маркерді таңдауды қиындатады.[9]
  2. Күрделі аурудың бастаулары көптеген биологиялық жолдарды қамтиды, олардың кейбіреулері аурудың фенотиптері арасында өзгеше болуы мүмкін.[9]
  3. Ең бастысы, күрделі аурулар көбінесе генетикалық әркелкілікті көрсетеді - өзара әрекеттесетін және бір ауру күйін тудыратын бірнеше гендерді табуға болады. Көбіне әр ген өндірілген фенотипке және бұзылудың жалпы қаупіне ішінара жауап береді.[9][16]

Байланысты талдаудың кемшіліктеріне қарамастан, олар ауруға байланысты гендерді бөліп алу үшін алдын-ала зерттеулерде пайдалы.[17]

Сындар

Үміткерлердің гендерін зерттеу жалған оң немесе теріс нәтижелер жасау мүмкіндігін азайтуға тырысқан кезде деректерді пайдалануды теңестіруге тырысады.[9] Бұл тепе-теңдік жиі қиын болуы мүмкін болғандықтан, мұндай зерттеуді бастамас бұрын түсіну қажет кандидаттардың гендік тәсіліне бірнеше сын бар. Мысалы, кандидат-геннің тәсілі жалған позитивтердің жоғары жылдамдығын көрсететіні дәлелденді, бұл бірыңғай генетикалық ассоциациялардың нәтижелеріне өте сақтықпен қарауды талап етеді.[18]

Сындардың бірі - кандидат-гендік зерттеулер шеңберіндегі ассоциацияның нәтижелері кейінгі зерттеулерде оңай қайталана алмады.[19] Мысалы, жақында депрессияға үміткер 18 генге қатысты жүргізілген тергеу (әрқайсысы 10 және одан да көп) бастапқы басылымдардағыдан гөрі үлкен ретті үлгілерді қолданғанымен, депрессиямен маңызды байланыстарды анықтай алмады.[20] Статистикалық мәселелерден басқа (мысалы, жеткіліксіз зерттеулер), халықтың стратификациясы осы сәйкессіздік үшін жиі кінәлі болды; сондықтан белгілі бір фенотипті қандай критерийлермен анықтайтындығына, сондай-ақ дизайнды зерттеудегі басқа вариацияларға қатысты сақтық қажет.[9]

Сонымен қатар, өйткені бұл зерттеулер енгізілген априори білім, кейбір сыншылар біздің болжам болжам жасауға жеткіліксіз дейді. Сондықтан, осы «гипотезаға негізделген» тәсілдерден алынған нәтижелер анонимді тәсілді қолданудың орнына, геномнан сенімді кандидаттарды таңдау мүмкіндігіне байланысты. Күрделі аурулар туралы шектеулі білім «ақауды» тудыруы мүмкін, оны жеңуге болады салыстырмалы геномика әр түрлі түрлерде.[21] Сондай-ақ, фенотипке қандай факторлардың қатысуы мүмкін екендігіне байланысты гендерді мұқият таңдау арқылы бұл жағымсыздықты жеңуге болады.[9]

Бұл сындарды олардың эксперименттік тәсілдерін зерттеген кезде есте сақтау қажет. Кез-келген басқа ғылыми әдіспен кандидаттардың гендік тәсілінің өзі сынға ұшырайды, бірақ әлі де генетикалық құрамды зерттеудің күшті құралы ретінде дәлелденді күрделі қасиеттер.[21]

Зерттеу жұмысында қолданыңыз

Кандидаттардың гендік тәсілі күрделі ауруларды зерттеудің қуатты құралы болып табылады, әсіресе оның шектеулері кеңейтілген тәсілмен шешілсе. Осы саладағы алғашқы жетістіктердің бірі - бұл мутацияның негіздік мутациясын табу кодталмайтын аймақ туралы APOC3 (аполипопротеин С3 гені) жоғары тәуекелдермен байланысты гипертриглицеридемия және атеросклероз.[22] Ким және басқалардың зерттеуінде шошқа мен адамдағы семіздік қасиетімен байланысты гендер қолданылып табылды салыстырмалы геномика және хромосомалық тұқым қуалаушылық.[21] Осы екі әдісті қолдану арқылы зерттеушілер кандидаттық гендік зерттеулер тек алдыңғы білімге бағытталған деген сынды жеңе алды. Салыстырмалы геномика адам мен шошқаны зерттеу арқылы аяқталды сандық белгілер локустары ретінде белгілі әдіс арқылы жалпы геномды кешенді белгілерді талдау (GCTA), бұл зерттеушілерге белгілі бір хромосомаларға генетикалық дисперсияны бейнелеуге мүмкіндік берді. Бұл тұқым қуалаушылық параметріне фенотиптік вариацияның белгілі бір хромосомалық аймақтарда қай жерде болғанын түсінуге мүмкіндік берді, сөйтіп осы аймақтардағы кандидаттардың маркерлеріне және гендеріне таралды. Басқа зерттеулер сонымен қатар кандидаттық гендерді кең таралған, толықтырушы тәсілмен табу үшін есептеу әдістерін қолдана алады, мысалы Тиффин және басқалардың бір зерттеуі. байланысты гендерді зерттеу 2 типті қант диабеті.[8]

Көптеген зерттеулер кандидатты гендерді белгіні немесе фенотипті зерттеуге арналған көпсалалы тәсілдің бөлігі ретінде қолданды. Кандидаттардың гендерімен айла-шарғы жасаудың бір мысалы Мартин Э.Федер аяқтаған зерттеуде көрінеді жылу-соққы белоктары және олардың қызметі Дрозофила меланогастері.[23] Федер оқудың біртұтас тәсілін жасады Hsp70, организмнің күйзеліске бейімделуінде рөл ойнауға гипотеза болған кандидат-ген. D. меланогастер кандидатты генді зерттеуге арналған генетикалық тәсілдердің алуан түрін қолдай алатындығына байланысты осы қасиетті зерттеу үшін өте пайдалы модель организм. Бұл зерттеудің әр түрлі тәсілдері үміткер генін генетикалық модификациялауды да қамтыды (сайтқа байланысты қолдану) гомологиялық рекомбинация және әр түрлі белоктардың экспрессиясы), сонымен қатар табиғи өзгеруін зерттейді Hsp70. Ол осы зерттеулердің нәтижелері көп қырлы көзқарас берді деп қорытындылады Hsp70. Үміткер гендерімен манипуляция Каспар Ш. Чатердің шығу тегі мен функциясын зерттеуінде де көрінеді стоматалар жылы Physcomitrella патенттері, мүк. PpSMF1, PpSMF2 және PpSCRM1 Стоматалардың дамуындағы кез-келген өзгерісті көру үшін гомологтық рекомбинация нокаутына түскен үш кандидат-гендер болды. Нокдаун экспериментімен Чейтер мұны байқады PpSMF1 және PpSCRM1 жылы стоматалар жасауға жауапты болды Патенс.[24] Осы кандидаттардың гендерін жобалау және модификациялау арқылы олар осы геннің өзгеру фенотипімен байланысу тәсілдерін растай алды. Бұл фенотиптер табиғи геном құрылымын зерттеу арқылы жұмыс істейтін табиғи және тарихи контекстті түсіну оны толықтырды.

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ а б Kwon JM, Goate AM (2000). «Кандидаттардың гендік тәсілі» (PDF). Алкогольді зерттеу және денсаулық. 24 (3): 164–8. PMID  11199286.
  2. ^ Чжу М, Чжао С (2007). «Кандидаттарды генді сәйкестендіру тәсілі: алға басу және қиындықтар». Int J Biol Sci. 3 (7): 420–427. дои:10.7150 / ijbs.3.420. PMC  2043166. PMID  17998950.
  3. ^ Джонсон EC, Border R, Melroy-Greif WE, de Leeuw CA, Eringing MA, Keller MC (қараша 2017). «Шизофренияға кандидат гендердің шизофрениямен кандидат емес гендерден гөрі байланысты екендігі туралы ешқандай дәлел жоқ». Биологиялық психиатрия. 82 (10): 702–708. дои:10.1016 / j.biopsych.2017.06.033. PMC  5643230. PMID  28823710.
  4. ^ Chabris CF, Hebert BM, Benjamin DJ, Beauchamp J, Cesarini D, van der Loos M, Johannesson M, Magnusson PK, Lichtenstein P, Atwood CS, Freese J, Hauser TS, Hauser RM, Christakis N, Laibson D (2012-09) -24). «Жалпы интеллектке ие генетикалық ассоциациялардың көпшілігі жалған позитивтер болуы мүмкін». Психологиялық ғылым. 23 (11): 1314–23. дои:10.1177/0956797611435528. PMC  3498585. PMID  23012269.
  5. ^ Bosker FJ, Hartman CA, Nolte IM, Prins BP, Terpstra P, Posthuma D, van Veen T, Willemsen G, DeRijk RH, de Geus EJ, Hoogendijk WJ, Sullivan PF, Penninx BW, Boomsma DI, Snieder H, Nolen WA Мамыр 2011). «Жалпы геномдық ассоциация деректерін қолдана отырып, негізгі депрессиялық бұзылуларға кандидаттардың гендерінің нашар репликациясы» (PDF). Молекулалық психиатрия. 16 (5): 516–32. дои:10.1038 / mp.2010.38. PMID  20351714.
  6. ^ Фаррелл М.С., Верж Т, Склар П, Оуэн МДж, Оффоф РА, О'Донован МС, Корвин А, Цихон С, Салливан ПФ (мамыр 2015). «Шизофренияға қарсы тарихи кандидаттардың гендерін бағалау». Молекулалық психиатрия. 20 (5): 555–62. дои:10.1038 / mp.2015.16. PMC  4414705. PMID  25754081.
  7. ^ Wayne ML, McIntyre LM (қараша 2002). «Карталар мен массивтерді біріктіру: кандидаттардың гендерін сәйкестендіру тәсілі». Америка Құрама Штаттарының Ұлттық Ғылым Академиясының еңбектері. 99 (23): 14903–6. дои:10.1073 / pnas.222549199. PMC  137517. PMID  12415114.
  8. ^ а б Tiffin N, Adie E, Turner F, Brunner HG, van Driel MA, Oti M, Lopez-Bigas N, Ouzounis C, Perez-Iratxeta C, Andrade-Navarro MA, Adeyemo A, Patti ME, Semple CA, Hide W (2006) ). «Аурулардың есептік идентификациясы: әдістердің концерті диабеттің екінші типіне және семіздікке кандидаттардың гендеріне басымдық береді». Нуклеин қышқылдарын зерттеу. 34 (10): 3067–81. дои:10.1093 / nar / gkl381. PMC  1475747. PMID  16757574.
  9. ^ а б в г. e f ж сағ мен Tabor HK, Risch NJ, Myers RM (мамыр 2002). «Күрделі генетикалық белгілерді зерттеуге кандидат-гендік тәсілдер: практикалық пайымдаулар». Табиғи шолулар. Генетика. 3 (5): 391–7. дои:10.1038 / nrg796. PMID  11988764.
  10. ^ Чжу М, Чжао С (қазан 2007). «Үміткерлердің гендерін сәйкестендіру тәсілі: прогресс және қиындықтар». Халықаралық биологиялық ғылымдар журналы. 3 (7): 420–7. дои:10.7150 / ijbs.3.420. PMC  2043166. PMID  17998950.
  11. ^ Чен Дж, Бардес Е.Е., Аронов Б.Ж., Джегга АГ (шілде 2009). «Гендер тізімін байытуға және кандидаттардың гендеріне басымдық беруге арналған ToppGene Suite». Нуклеин қышқылдарын зерттеу. 37 (Веб-сервер мәселесі): W305–11. дои:10.1093 / nar / gkp427. PMC  2703978. PMID  19465376.
  12. ^ Мальцев, Наталья; Джиллиам, Т.Конрад; Борниген, Даниэла; Сю, Джинбо; Дэйв, Утпал; Беррокал, Эдуардо; Ван, Шенг; Тейлор, Эндрю; Фэн, Бо (2014-01-01). «Lynx: интегративті медицина үшін мәліметтер базасы және білімді шығарудың қозғалтқышы». Нуклеин қышқылдарын зерттеу. 42 (D1): D1007 – D1012. дои:10.1093 / nar / gkt1166. ISSN  0305-1048. PMC  3965040. PMID  24270788.
  13. ^ Се, Бинцин; Агам, Гади; Баласубраманиан, Сандхя; Сю, Джинбо; Джиллиам, Т.Конрад; Мальцев, Наталья; Борниген, Даниэла (2015-04-01). «Желіні және ерекшеліктерді қолдана отырып, аурулардың гендеріне басымдық беру». Есептік биология журналы. 22 (4): 313–323. дои:10.1089 / cmb.2015.0001. PMC  4808289. PMID  25844670.
  14. ^ Нитч, Даниэла; Гонсалвес, Джоана П .; Оджеда, Фабиан; де Мур, Барт; Моро, Ив (2010-09-14). «Кандидаттардың гендік басымдықтары машиналық оқыту тәсілдерін қолдана отырып, дифференциалды экспрессияны желілік талдау арқылы». BMC Биоинформатика. 11 (1): 460. дои:10.1186/1471-2105-11-460. ISSN  1471-2105. PMC  2945940. PMID  20840752.
  15. ^ Lobo I (2008). «Бір генетикалық мутация, әр түрлі генетикалық аурудың фенотипі». Табиғатқа білім беру. 1 (1): 64.
  16. ^ Gizer IR, Ficks C, Waldman ID (шілде 2009). «ADHD-ге кандидатты гендік зерттеулер: мета-аналитикалық шолу». Адам генетикасы. 126 (1): 51–90. дои:10.1007 / s00439-009-0694-x. PMID  19506906.
  17. ^ Teixeira LV, Lezirovitz K, Mandelbaum KL, Pereira LV, Perez AB (тамыз 2011). «Кандидаттардың гендік байланысын талдау Марфан синдромындағы генетикалық әркелкілікті көрсетеді». Бразилиялық медициналық-биологиялық зерттеулер журналы = Revista Brasileira de Pesquisas Medicas e Biologicas. 44 (8): 793–800. дои:10.1590 / s0100-879x2011007500095. PMID  21789464.
  18. ^ Салливан ПФ (мамыр 2007). «Жалған генетикалық ассоциациялар». Биологиялық психиатрия. 61 (10): 1121–6. дои:10.1016 / j.biopsych.2006.11.010. PMID  17346679.
  19. ^ Хатчисон KE, Stallings M, McGeary J, Bryan A (қаңтар 2004). «Кандидаттардың гендік зерттеуіндегі популяциялардың стратификациясы: өлім қаупі немесе қызыл майшабақ?». Психологиялық бюллетень. 130 (1): 66–79. дои:10.1037/0033-2909.130.1.66. PMID  14717650.
  20. ^ Border, Richard, et al. (2019). «Тарихи үміткер геніне немесе кандидаттардың өзара әрекеттесу гипотезаларына үлкен депрессияға қолдау көрсетілмейді». Американдық психиатрия журналы. 176 (5): 376–387. дои:10.1176 / appi.ajp.2018.18070881. PMC  6548317. PMID  30845820.
  21. ^ а б в Ким Дж, Ли Т, Ким ТХ, Ли КТ, Ким Х (желтоқсан 2012). «Шошқа мен адамның семіздік белгісі бойынша салыстырмалы геномикасы мен тұқым қуалаушылық талдауының интегралды тәсілі: адамның 2-хромосомасындағы гендердің кандидаты үшін дәлелдемелер». BMC Genomics. 13: 711. дои:10.1186/1471-2164-13-711. PMC  3562524. PMID  23253381.
  22. ^ Rees A, Shoulders CC, Stocks J, Galton DJ, Baralle FE (ақпан 1983). «Адамның апопротеинді А-1 генімен іргелес ДНҚ полиморфизмі: гипертриглицеридемиямен байланысы». Лансет. 1 (8322): 444–6. дои:10.1016 / s0140-6736 (83) 91440-x. PMID  6131168.
  23. ^ Федер ME (шілде 1999). «Бейімделуді зерттеудегі инженер-кандидат гендер: Дрозофила меланогастеріндегі Hsp70 жылу-шок протеині». Американдық натуралист. 154 (S1): S55 – S66. дои:10.1086/303283. PMID  29586709.
  24. ^ Берлинг, Дэвид Дж.; Рески, Ральф; Флеминг, Эндрю; Грей, Джули Э .; Фрэнк, Вольфганг; Декер, Ева Л.; Бергманн, Доминик С .; Стюарт Кассон; MacAlister, Cora A. (желтоқсан 2016). «Мүк физкомитрелла патеніндегі стоматалардың пайда болуы және қызметі». Табиғат өсімдіктері. 2 (12): 16179. дои:10.1038 / nplants.2016.179. ISSN  2055-0278. PMC  5131878. PMID  27892923.

Сыртқы сілтемелер