Антиллатоксин - Antillatoxin

Антиллатоксин
Antillatoxin.svg
3D құрылымы Антиллатоксин үлкен.png
Антилатоксиннің үш өлшемді ұсынылуы
Атаулар
IUPAC атауы
(6S,9S,14R,15R) -7,9,14-Триметил-13-метилиден-6-пропан-2-ыл-15 - [(2E,4E) -4,6,6-триметилгепта-2,4-диен-2-ыл] -1-окса-4,7,10-триазациклопентадекан-2,5,8,11-тетрон
Басқа атаулар
ATX
Идентификаторлар
3D моделі (JSmol )
ChemSpider
Қасиеттері
C28H45N3O5
Молярлық масса503.674
Өзгеше белгіленбеген жағдайларды қоспағанда, олар үшін материалдар үшін деректер келтірілген стандартты күй (25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Infobox сілтемелері

Антиллатоксин (ATX) - күшті липопептид нейротоксин теңіздің өндірісі цианобактериялар Lyngbya majuscula. ATX іске қосылады натрийдің кернеулі каналдары, бұл жасушалардың деполяризациясын тудыруы мүмкін, NMDA-рецепторы шамадан тыс белсенділік, артық кальций ағыны және нейрондық некроз.

Дереккөздер

Антиллатоксин теңіз уында кездеседі цианобактериялар Lyngbya majuscula. Жіп тәрізді цианобактерия теңіз шөптерінде, макробалдырларда және маржандарда бүкіл әлем бойынша тропикалық және субтропикалық аймақтарда тереңдігі 30 м дейін өседі.[1]

Құрылым

Осы токсинді үш өлшемді NMR зерттеуі оның трипептидті глициннен тұратындығын көрсетті.N-метилвалин-аланин, гидроксикарбон қышқылы және 9-т-бутил-6,8-диметил-6,8-диен, циклдік пептидтік омыртқаның С5 атомына бекітілген.[2][3]

Аналогтар

Үшеуі белгілі ұқсас құрылымдар әр түрлі уыттылыққа ие ATX: антиллатоксин B (8-деметил-антиллатоксин) және DH-ATX (8-деметил-8,9-дигидро-антилатоксин),[4][5] және әр түрлі стереоизомерлер Антиллотоксин А. Антиллатоксин А-ға қарағанда, олардың әртүрлі құрылымдарының уы аз екендігі анықталды. Антиллатоксиннің синтетикалық нұсқалары липофильді бүйір тізбегінің конформациялық өзгерісімен жасалған. Осы құрылымдардың барлығы токсиндердің белсенділігін күрт өзгертті. C7-C8 = C9 байланыс бұрышы 180-ге жақын болған құрылымдарo жасуша дақылдарында уыттылықтың төмен деңгейін көрсетті. С5 жағдайына үлкен бүйірлік топты қосқан құрылымдар сонымен қатар уыттылықтың күрт төмендеуін, оның ішінде белсенділіктің төмендеуін көрсетті.[6]

Синтез

Төмендегі суретте Йококава және басқалардың антиллатоксиннің алғашқы жалпы синтезі көрсетілген. 1998 ж. (2E, 4E) -2,4,6,6-тетраметил-2,4-гептадиен-1-ол а көмегімен трансформацияланды стереоселективті альдол реакциясы, содан кейін триэтилсилилді қорғайтын топ қосылады. Бұл эфирдің хираль қосалқы бөлшегін бөлуге мүмкіндік берді. TPAP тотығуы, содан кейін Олефинация ал протонация лактонға әкеледі. Фенилселенил туындысына айналғаннан кейін сілтілі бөліну, аллил эфирленуі және трипептидпен байланысуы эфирді береді. Тотығу сызықты өнімге әкеледі, ол N және C терминалдарында депротекция және DPPA көмегімен макролактимизациялау арқылы антитилатоксинге айналады.[7]

Антиллатоксиннің химиялық синтезі

Мақсат

Антиллатоксин - бұл экспрессия жасушаларында ерекше тиімділігі бар натрий арнасы қақпасының модификаторы rNav1.2, rNav1.4 және rNav1.5 α суббірліктер.[5] ATX белсенді емес күйде кернеулі натрий каналымен жақсырақ байланысуы ұсынылады.[5] Бұл нейротоксиннің өзара әрекеттесуінің нақты орны әлі белгісіз, алайда ATX пен арасында аллостериялық өзара әрекеттесу бар бреветоксин (PbTx) α суббірліктің 5 учаскесінде, бұл ATX үшін нейротоксин учаскесі топологиялық тұрғыдан 5 және нейротоксин учаскесімен конформациялық байланысқанын көрсетеді.[8] Сонымен қатар, 1, 2, 3, 5 және 7 учаскелері байланыстырушы учаскелер ретінде жоққа шығарылды.

Терт-бутилмен алмастырылған диен топтарын өзгерту уыттылықты төмендетеді, бұл ATX-тің нейроуыттылық дәрежесінде осы топтардың бұралған формасы шешуші рөл атқаратынын дәлелдейді.[9]

Әрекет режимі

Антиллатоксин белсенділенеді натрийдің кернеулі каналдары, осылайша жасушаға натрий ағынының көбеюі.[8][10] ATX каналдың кернеуді жылжыту қасиеттерін өзгерту арқылы натрий ағынының көбеюін тудырады деген гипотеза бар. Токсин инактивацияның кернеуге тәуелділігін өзгерте алады немесе инактивациядан қалпына келтіру жылдамдығын арттырады.[5] Нәтиже концентрацияға тәуелді, натрий каналдарының rNav1.2, rNav1.4 және rNav1.5 α-суббірлік түрлеріне ұқсас күш.[5]

Антиллатоксиннің әсерінен пайда болатын цитотоксичность шамадан тыс активтену арқылы пайда болады деп есептеледі NMDA рецепторлары натрий ағынының артуымен, артық кальций ағыны мен некрозға әкеледі.[8] Нақты механизм әлі түсініксіз, өйткені антилатоксиннің мембраналық потенциалға әсері магниймен NMDA рецепторларының блогын жеңілдету үшін жеткіліксіз.[10]

Уытты әсерден басқа, ATX натрий ағынына, NMDA рецепторларының белсенділігіне, кернеулі кальций арналарына және калмодулин-киназа жолына байланысты дамымаған нейрондарда нейриттің өсуін күшейтетін сияқты.[10]

Уыттылық

Уытты тыныс алу органдарының тітіркенуі, көздің қабынуы және ауыр жағдайларда қолдануға болады байланыс дерматиті балықшыларда.[11] Антиллатоксин - өте күшті нейротоксин,[2] дәл уыттылығы түрлер арасында ерекшеленсе де. Өлім концентрациясы LC50 алтын балық үшін 0,1 мкМ құрайды,[4] оны алтын балықтармен танымал ең күшті токсинге айналдырды бреветоксин.[2] Ол жалғыз церебральға дейін цитотоксикалық болуы мүмкін түйіршік жасушалары егеуқұйрықтардағы 20 нМ төмен концентрацияда[12] бірақ көбінесе 50 нМ.[3]

Антиллатоксиннің әсерінен болатын нейрондық уыттылықтың морфологиялық ерекшеліктері - ісіну нейрондық сомата, нейриттердің жұқаруы және қан кету нейрит қабықшалары.[12]

Дәрілермен өзара әрекеттесу

Цитотоксикалықты бәсекеге қабілетсіз NMDA антагонистері бұғаттай алады, мысалы декстрорф және MK-801.[12] Бұл қосылыстар экспозициядан кейінгі токсинмен бір мезгілде болған кезде ғана тиімді болады. Тетродотоксин, натрий каналының антагонисті, антиллатоксиннің әсерінен натрий мен кальций ағындарының алдын алатыны анықталды.[13] Басқа кернеу қақпағындағы натрий каналының антагонистері, мысалы, антиллатоксиннің әсерін тежейді лидокаин, ламотриджин, фенитоин, карбамазепин, рилузол, және СКА-19. Рилузол, СКА-19, карбамазепин және ламотриджин олардың концентрациясы негізінде мембраналық деполяризацияның толық тежелуіне қабілетті болды.[14]

Антиллатоксиннің өзі аллостериялық агонист болып табылады батрахотоксин, және үйлескенде одан да тиімді болады бреветоксин.[13]

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ Осборн, Николас Дж. Т .; Уэбб, Пенни М .; Шоу, Глен Р. (2001-11-01). «Lyngbya majuscula токсиндері және олардың денсаулыққа адами және экологиялық әсерлері». Халықаралық қоршаған орта. 27 (5): 381–392. дои:10.1016 / S0160-4120 (01) 00098-8. PMID  11757852.
  2. ^ а б c Оржала, Джимми; Нагл, Дейл Г .; Хсу, Виктор; Гервик, Уильям Х. (1995-08-01). «Антиллатоксин: тропикалық цианобактерия Lyngbya majuscula-дан ихтиотоксикалық циклдік липопептид». Американдық химия қоғамының журналы. 117 (31): 8281–8282. дои:10.1021 / ja00136a031. ISSN  0002-7863.
  3. ^ а б Иноуэ, Масаюки (2014-01-01). «Нейротоксикалық табиғи өнім, антиллатоксиннің химиялық құрылысы және құрылымдық ауысуы: көлемді бүйір тізбектің үш өлшемді құрылымының маңызы». Жапония академиясының еңбектері, В сериясы. 90 (2): 56–66. Бибкод:2014 PJAB ... 90 ... 56I. дои:10.2183 / pjab.90.56. PMC  3948940. PMID  24522155.
  4. ^ а б Ногл, Лиза М .; Окино, Тацуфуми; Гервик, Уильям Х. (2001-07-01). «Antillatoxin B, теңіз цианобактериясының Lyngbya majuscula нейроуытты липопептиді». Табиғи өнімдер журналы. 64 (7): 983–985. дои:10.1021 / np010107f. ISSN  0163-3864. PMID  11473443.
  5. ^ а б c г. e Цао, Чжэнью; Гервик, Уильям Х .; Мюррей, Томас Ф. (2010-12-14). «Антиллатоксин - гетерологиялық экспрессияланған rNav1.2, rNav1.4 және rNav1.5 альфа суббірліктерінде бірегей тиімділікті көрсететін натрий каналының активаторы». BMC неврологиясы. 11 (1): 154. дои:10.1186/1471-2202-11-154. ISSN  1471-2202. PMC  3009643. PMID  21156065.
  6. ^ Сакай, Рюичи; Суонсон, Джеффри Т. (2014-01-16). «Нейроактивті теңіз табиғи өнімдеріндегі соңғы жетістіктер». Табиғи өнім туралы есептер. 31 (2): 273–309. дои:10.1039 / C3NP70083F. PMC  3955223. PMID  24430532.
  7. ^ Йококава, Фумиаки; Фудзивара, Хидеясу; Сиоири, Такаюки (1999-03-05). «Теңізден шыққан ихтиотоксикалық циклдік липопептид - антиллатоксиннің толық синтезі және абсолютті конфигурациясын қайта қарау». Тетраэдр хаттары. 40 (10): 1915–1916. дои:10.1016 / S0040-4039 (99) 00042-8.
  8. ^ а б c Ли, В.И .; Берман Ф. В .; Окино Т .; Йококава, Ф .; Сиоири, Т .; Гервик, В. Х .; Мюррей, Т.Ф. (2001-06-19). «Антиллатоксин - бұл натрийдің кернеулі каналдарын белсенді түрде белсендіретін теңіз цианобактериалды токсині». Ұлттық ғылым академиясының материалдары. 98 (13): 7599–7604. Бибкод:2001 PNAS ... 98.7599L. дои:10.1073 / pnas.121085898. ISSN  0027-8424. PMC  34714. PMID  11416227.
  9. ^ Окура, Кен; Мацуока, Шигеру; Гото, Риосуке; Иноуэ, Масаюки (2010). «Антиллатоксиннің бұралған бүйір тізбегі күшті уыттылық үшін маңызды: антиллатоксин мен аналогтардың жалпы синтезі және биологиялық бағасы». Angewandte Chemie International Edition ағылшын тілінде. 49 (2): 329–332. дои:10.1002 / anie.200905892. PMID  19998300.
  10. ^ а б c Джабба, С.В .; Пракаш, А .; Дравид, С.М .; Гервик, В. Х .; Мюррей, Т.Ф. (2010-03-01). «Липопептидті роман - антиллатоксин, жетілмеген цереброкортикальды нейрондарда нейриттің өсуін кернеу шығарылған натрий арналарын белсендіру арқылы күшейтеді». Фармакология және эксперименттік терапевтика журналы. 332 (3): 698–709. дои:10.1124 / jpet.109.161802. ISSN  1521-0103. PMC  2835437. PMID  20026674.
  11. ^ Деннисон, В.С .; О'Нил, Дж. М .; Даффи, Э. Дж .; Оливер, П. Шоу, Г.Р (1999). «Австралияның Квинсленд жағалауындағы суларында Lyngbya majuscula цианобактериясының гүлденуі». Bulletin de l'Institut Océanographique. NS19 632: 501-506. Алынған 2015-10-12.
  12. ^ а б c Берман, Ф.В .; Гервик, ВХ; Мюррей, Т.Ф (1999-11-01). «Lyngbya majuscula тропикалық цианобактериясындағы антитилатоксин және калькитоксин, ихтиотоксиндер NMDA рецепторларының әсерінен болатын нейроуыттылықтың уақытша заңдылықтарын тудырады». Токсикон. 37 (11): 1645–1648. дои:10.1016 / S0041-0101 (99) 00108-7. PMID  10482399.
  13. ^ а б Чжан, Фан; Сю, Сюньсун; Ли, Тингтинг; Лю, Чжунхуа (2013-11-28). «Натрийдің кернеу арналарына бағытталған раковиналардың уыттары». Теңіз есірткілері. 11 (12): 4698–4723. дои:10.3390 / md11124698. PMC  3877881. PMID  24287955.
  14. ^ Чжао, Азу; Ли, Сичун; Джин, Лян; Чжан, Фан; Иноуэ, Масаюки; Ю, Боянг; Цао, Чжэню (2016-02-16). «Бірегей тиімді натрий каналының агонисті, антиллатоксинді пайдаланып hNav1.7 антагонистін анықтау үшін жылдам өткізгіштік талдауды әзірлеу». Теңіз есірткілері. 14 (2): 36. дои:10.3390 / md14020036. PMC  4771989. PMID  26891306.